В каком растении содержится сердечные гликозиды

Наперстянка крупноцветная — Digitalis grandiflora. Семейство норичниковых — Scrophulariaceae. Наперстянка крупноцветная — травянистое растение с коротким корневищем и высоким, до 1 м, прямым стеблем. Листья продолговато-ланцетовидные с пильчатым краем, светло-зеленые. Стебель и листья покрыты мягкими волосками. Цветки крупные, по форме напоминают наперсток и собраны в длинную кисть; окраска венчика светло-желтая, внутри с буроватыми жилками. Плод наперстянки — яйцевидная, коротко-желизисто-пушистая коробочка с очень мелкими семенами. Наперстянка крупноцветная — растение многолетнее. Растет на высоких местах среди лиственных и смешанных лесов, на опушках и лужайках. Цветет наперстянка в июне — июле, размножается главным образом семенами (рис.32).

Наперстянка красная (пурпуровая) — Digitalis purpurea L.- двулетнее растение, дико растущее по всей Западной Европе, культивируется как лекарственное сырье и разводится в садах как декоративное растение. Отличается особым опушением стебля и листьев. Листья городчатые, продолговатые. Венчик пурпурно-красный. Действующие начала те же, что и у других видов. Применяется с лечебными целями, является хорошим сердечным средством.

Встречаются также другие виды наперстянок: наперстянка шерстистая -D.lanata, наперстянка ржавчинная (бурая) — D.ferruginea.

В различных частях растения все наперстянки содержат гликозиды дигитоксин и гиталин, которые обладают специфическим кардиотоническим действием и высокой степенью кумуляции. Кроме гликозидов в наперстянках содержатся сапонины, флавоноиды и другие вещества.

Ландыш майский — Convallaria majalis — семейство лилейных — Liliaceae. Многолетнее растение, Стебель невысокий несет кисть белых шаровидно-колокольчатых цветков. Листья крупные, прикорневые, эллиптической формы, плод красная ягода. Произрастает в лесах среди кустарников, на заливных лугах и в садах (рис 33).

Все части растения содержат различные гликозиды: конваллотоксин, конваллотоксол, конваллозид и другие.

Горицвет весенний (адонис весенний, черногорка) — Adonis vernalis — семейство лютиковых — Ronunculaceae. Горицвет — низкорослое травянистое растение, достигающее к периоду цветения 15-30 см высоты. Стебель (их обычно несколько от одного корня) простой, снизу у основания покрыт своеобразными листьями в виде чешуй. Листья сидячие, мелко рассеченные, с узколинейными, почти нитевидными долями. Цветы золотисто-желтые, крупные, с 5 чашелистиками и многочисленными желтыми лепестками. Плод горицвета — семянка округлояйцевидной формы, с поверхности нежноопушенная, с короткими крючковатыми носиками.

Горицвет весенний — растение многолетнее, произрастающее на холмах, в степях, на лесных опушках, между кустарниками, преимущественно на почве, богатой известью. Растение обладает неприятным запахом и горьким, царапающим в горле вкусом. Цветет горицвет ранней весной, начиная с конца апреля и сравнительно не долго. Размножается растение семенами (рис.34).

Кроме горицвета весеннего встречаются другие виды горицвета, которые характеризуются следующими токсикологическими и другими особенностями.

Горицвет летний — Adonis aestivalis — однолетний сорняк с красивыми красными цветами. В СССР встречается главным образом в юго-западной части, размножается семенами. Ядовит так же, как и горицвет весенний.

Горицвет осенний — Adonis autumnalis — однолетнее растение, также с кровяно-красными цветами. Встречается там же где и летний.

Все виды горицветов в различных частях растения содержат гликозиды адонитоксин и цимарин.

Морозник красноватый — Helleborus purpurascens. Семейство лютиковых — Ranunculaceae. Многолетнее растение, стебель имеет несколько цветочных стрелок, невысокий. Листья прикорневые крупные на длинных черешках с пятью- семью ланцетными дольками. Цветы крупные, снаружи грязно-фиолетово-пурпурные, внутри фиолетово-пурпурные и зеленоватые ( рис.36). Произрастает в лиственных лесах.

Все части растения содержат гликозид корельборин.

Желтушник левкойный — Erysimum cheiranthoides — семейство крестоцветных — Cruciferae. Однолетнее растение. Стебель высокий (до 120 см), ветвистый, листья продолговато-ланцетные, цветки мелкие ярко-желтые, собраны в кисти, плоды стручки. Произрастает как сорняк на сухих лугах, по оврагам, на опушках леса, на полях, около жилья. Существуют также желтушник серый (Е. canescens), желтушник растопыренный (E. repandum) и др. Все виды желтушников в различных частях растений содержат гликозиды: эризимин, корезимин, эризимотоксин. Больше всего гликозидов в семенах, цветах (до 2,6%) и листьях (1,5%).

Олеандр — Nerium oleander — семейство кутровых — Arocynaceae. Вечнозеленый многолетний ветвистый кустарник или дерево. Листья кожистые, ланцетовидные. Цветки крупные, красные или розовые, собраны в щитковидные соцветия. Выращивается как декоративное растение. В коре, листьях и цветах содержатся гликозиды: олеандрин, одиневрин, периантин и др.

Кроме вышеописанных растений токсикологический интерес могут представлять также бересклеты — Evonymus L., купена — Polygonatum adans, обвойник греческий — Periploca graeca, вороний глаз четырехлистный — Paris quadrifolia, коланхое ланцетовидное — Kolanchoe lanceolata, которые накапливают в период своей вегетации гликозиды, по действию напоминающие гликозиды наперстянок, ландыша и т.д.

Токсикологическое значение. К различным сердечным гликозидам чувствительность большинства видов животных примерно одинакова. Отравление встречается сравнительно редко так как сырые растения в чистом виде животными практически не поедаются. Отравление может наступить при скармливании сильно засоренной зеленой массы, сена, сенажа, а также при неправильном применении лекарственных препаратов из этих растений (передозировка, длительное лечение). Токсические дозы зеленых листьев наперстянки пурпурной, по данным В.Корневена, составляют для КРС 160-180 г, лошадей — 120-140 г, для овец 25-30 г и свиней 15-20 г.

Токсикодинамика. Сердечные гликозиды оказывают на организм местное и общее (резорбтивное) действие. Местно большинство гликозидов (особенно гиталин и дигитоксин) оказывают выраженное раздражающее действие, что приводит к развитию воспалительных реакций различной степени на слизистых оболочках ж.к.т. После всасывания гликозиды избирательно действуют на сердечную мышцу, нарушают в ней обменные процессы, что приводит к изменению физиологической функции проводящей системы сердца и самого миокарда, В начале ухудшается проводимость, повышается возбудимость и развивается нарушение ритма сердечных сокращений — экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, мерцание предсердий, тахисистолия и тахикардия.

Клинические признаки. В начале у животных отмечают сильную саливацию, может быть рвота, беспокойство. Позже появляется профузный понос, сильные колики, тимпания. Сердечный ритм в начале несколько замедленный, затем учащается, развивается аритмия, дыхание замедленное, глубокое, при движении — одышка. С течением болезни наступает угнетение, нарушение координации движений, даже адинамия, появляются судороги, во время которых наступает смерть от остановки сердца.

Патологоанатомические изменения. На вскрытии отмечают катарально-геморрагический гастроэнтерит, кровоизлияние на слизистых, печени, почках, миокарде. Сердечная мышца дряблая, полости сердца расширены (особенно предсердия). В легких венозная гиперемия.

Диагностика. Диагноз ставится комплексно. Учитывают клинические симптомы и главное внимание уделяют анализу кормления.

Лечение и профилактика. Промывают желудок 1% раствором танина. Внутрь задают активированный уголь, белую глину, позже солевые слабительные (натрия сульфат, магния сульфат, карловарскую соль). Внутривенно вводят гипертонический раствор глюкозы. Подкожно вводят 1% раствор атропина сульфата в дозе: лошадям — 0,02-0,08 г, КРС — 0,01-0,06 г, мелкому рогатому скоту и свиньям — 0,005-0,05 г, собакам 0,002-0,03 г. Отдельные авторы рекомендуют назначать кальция хлорид (внутривенно), унитиол, тетацин кальция и другие средства. С профилактической целью необходимо не допускать попадания в корм животных растений, содержащих сердечные гликозиды (окультуривание пастбищ и сенокосов), кроме этого необходимо с осторожностью пользоваться сердечными гликозидами как лекарственными средствами.

Сердечные гликозиды, общая
характеристика

Сердечными
гликозидами называется
группа природных биологически активных веществ, оказывающих избирательное
кардиотоническое действие на сердечную мышцу. Агликоном этих соединений
являются производные циклопентанпергидрофенантрена, содержащие в 17-м положении
ненасыщенное пятичленное или шестичленное лактонное кольцо.

Учитывая,
что во всем мире сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в общей
структуре заболеваемости, эта группа веществ в арсенале медицинских средств
имеет первостепенное значение. Лекарственные растения служат единственным
источником получения сердечных гликозидов. Растения, содержащие сердечные
гликозиды, известны давно. У народов разных стран они в течение многих веков применялись
для лечения сердечных и других заболеваний. Древние египтяне и римляне
употребляли морской лук как сердечное и мочегонное средство, греки пользовались
желтушником, африканские племена использовали эти растения для изготовления
ядов для стрел и копий.

Распространение.

Растения
этой группы распространены широко. Они встречаются во флоре всех континентов
мира в растениях, принадлежащих к семействам норичниковых (различные виды
наперстянок), лилейных (ландыш), разных видов капустных (желтушники), кутровых
(олеандр, кендырь, строфант), лютиковых (адонисы, морозники) и др. Накопление
гликозидов зависит от факторов окружающей среды (свет, почва, климатические
условия, географический фактор и др.). Содержание их и качественный состав
претерпевают сильные изменения в процессе развития растения.

Химический
состав.

Характеристика
агликона.

Как и все
гликозиды, гликозиды кардиотонического действия состоят из двух частей:
сахаристых и несахаристых веществ — агликонов. Агликон гликозидов является
производным циклопентанпергидрофенантрена (и относится к классу стероидов, к
которым принадлежат и другие соединения, вырабатываемые растениями и животными,
такие как витамин D, стероидные сапонины, фитостерины и холестерины, желчные
кислоты, половые гормоны). У агликонов сердечных гликозидов могут быть
заместители у углеродных атомов: 3, 5, 10, 12, 13, 14, 16, а в положении С17
находится ненасыщенное лактонное кольцо. Заместителями могут быть: R1 — OH; R2
— OH, Н; R3 — СН3, -С-OH, -CH2-OH; R4 — OH, Н; R5 — CH3; R6 — OH; R7 — OH, H.

R8 —
ненасыщенное лактонное кольцо. У всех гликозидов в положении С9 и C14 имеются
гидроксильные группы, а в положении С13 — метильная группа. Гидроксильные
группы также могут находиться в положениях 1, 2, 11, 15. Лактонное кольцо может
находиться в a- и b-положениях. Видимо, лактонное кольцо обусловливает
кардиотоническое действие, так как отсутствие или разрыв кольца приводит к
полной потере физиологической активности. Например, содержащийся в наперстянке
гликозид дигинин, имеющий стероидное строение но лишенный лактонного кольца,
сердечного действие не оказывает.

Характеристика
сахарного компонента.

Кроме
обычных сахаров — глюкозы, фруктозы, рамнозы, в сердечных гликозидах
встречаются специфические дезоксисахара (обедненные кислородом): дигитоксоза —
С6Н12O4 и цимароза — С6Н11O4*СН3. Сахаристые вещества присоединяются к агликон
за счет спиртового гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки может быть
от одной молекулы до 30 сахаров. Обычно вначале присоединяются дезоксисахара, а
в конце цепочки глюкоза С6Н12O6.

Биологическая
активность сердечных гликозидов зависит от числа групп СН3 и особенно ОН у
углеродных атомов «скелета». С увеличением числа гидроксильных групп
повышается их растворимость в воде.

Классификация.

В
зависимости от строения ненасыщенной: лактонного кольца все сердечные гликозиды
делятся на две группы с пятичленным — карденолиды (гликозиды наперстянки,
строфанта, ландыша, горицвета) и шестичленным — буфадиенолиды (гликозиды
морозника) лактонным кольцом. В формуле карденолидов встречаются заместители:
-СН3, -С-OH; в формуле буфадиенолидов заместителями могут быть -СН3, -С-OH,
-СН2OН.

В
зависимости от заместителя в положении C10 карденолиды подразделяются на три
подгруппы.

1.Подгруппа
наперстянки включает гликозиды, агликоны которых в положении С10 имеют
метильную группу — СН3. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и
медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием, например
гликозид гитоксигенин.

2. Подгруппа
строфанта — агликон имеет в положении 10 альдегидную группу -С-OH. Эти
гликозиды быстро всасываются, быстро выводятся из организма и не обладают
кумулятивным действием, например строфантидин.

3. Подгруппа
объединяет сердечные гликозиды, имеющие в положении 10 спиртовую группу
(-OН2OН):

Сердечные
гликозиды, как и все другие гликозиды, по количеству остатков в углеводной
части молекулы делят на монозиды, биозиды, триозиды и т. д.

Физико-химические
свойства.

Сердечные
гликозиды чаще кристаллические вещества, бесцветные или кремоватые, без запаха,
горького вкуса; характеризуются определенной точкой плавления и углом вращения.
Многие гликозиды обладают флюоресценцией в УФ-свете (ланатозиды наперстянки
шерстистой). Сердечные гликозиды в основном мало растворимы в воде, хлороформе,
но хорошо растворимы в водных растворах метанола и этанола. Агликоны сердечных
гликозидов лучше растворимы в органических растворителях. Сердечные гликозиды
легко подвергаются кислотному, щелочному и ферментативному гидролизу. При
кислотном или щелочном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление до
агликона и cахаров.

Способы
получения.

Для
выделения сердечных гликозидов используют этанол и метанол, которые не вызывают
гидролиза сердечных гликозидов. Качественные реакции. Проводятся с
индивидуальными веществами или очищенным извлечением из растительного сырья: на
углеводную часть молекулы (реакция Келлер-Килиани); на стероидное ядро; на
лактонное ненасыщенное кольцо (реакция Балье) — с пикриновой кислотой в
щелочной среде. В полевых условиях пользуются пикратной бумагой, в которую
завертывают свежее растение и надавливают плоскогубцами; появление красного
окрашивания на бумаге характеризует присутствие сердечных гликозидов.

Количественное
определение.

Проводится
различными методами: фотоколометрическим, спектрофотометрическим,
флюориметрическим, газожидкостной хроматографии и биологической стандартизации.

НТД на
лекарственное растительное сырье, содержащее сердечные гликозиды, требует
обязательной стандартизации сырья биологическими методами, которая проводится
на лягушках, кошках, голубях. Активность оценивают по сравнению со стандартным
кристаллическим препаратом и выражают в единицах действия (лягушачьих, кошачьих
и голубиных). Чаще других используется стандартизация на лягушках. За единицу
(1 ЛЕД) принято наименьшее количество испытуемого вещества, способное вызвать
систолическую остановку сердца у животных в течение 1 ч. Для биологической
стандартизации используют лягушек массой 25-40 г, предпочтительно самцов.
Стандарты изготовляют и выпускают специализированные научно-исследовательские
организации. В НТД на лекарственное растительное сырье, содержащее сердечные
гликозиды, обязательно указывается валор. Валер сырья — это количество
единиц действия в 1 г сырья. Например, при испытании на лягушках в 1 г листьев
наперстянки пурпуровой должно содержаться не менее 50-66 ЛЕД, в траве ландыша
майского — 120 ЛЕД, а в цветках ландыша — 200 ЛЕД. При испытании
кардиотонических средств на кошках или голубях активность выражают в кошачьих и
голубиных единицах действия: КЕД и ГЕД. Гликозиды действуют на сердце в 5-6 раз
сильнее, чем их агликоны.

Заготовка.

При
заготовке сырья соблюдают рациональные сроки сбора и учитывают фазу развития
растения. Сырье собирают в фазе наибольшего содержания БАВ. При этом проводят
охранные мероприятия — чередуют районы заготовки сырья.

Сушка.

В живых
растениях содержатся нестойкие первичные (нативные) гликозиды. При длительном
лежании сырья перед сушкой и медленной сушке под действием ферментов гликозиды
подвергаются гидролизу и превращаются во вторичные, частично лишенные сахара.
Например, наперстянка пурпуровая содержит первичные гликозиды: пурпуреагликозид
А и пурпуреагликозид В, которые под влиянием ферментов отщепляют глюкозу. Так,
пурпуреагликозид А дает вторичный гликозид дигитоксин, а пурпуреагликозид В —
гитоксин. Дальнейший гидролиз приводит к полному отщеплению сахарного
компонента. Следовательно, сырье после сбора не должно лежать в таре более 2 ч.
Сырье следует сушить быстро при температуре 55-60°С. При этой температуре
ферменты (гидролизы) инактивируются и гидролиз сердечных гликозидов
приостанавливается.

Хранение.

В сухом,
хорошо проветриваемом помещении, по списку Б, кроме строфанта (список А).

Применение.

Гликозиды
кардиотонического действия обладают избирательным действием на сердечную мышцу.
В медицине применяют различные галеновые и новогаленовые препараты из сырья и
чистые гликозиды.

Сырьевая
база.

Лекарственные
растения, содержащие сердечные гликозиды, произрастают как в диком виде (адонис
весенний, ландыш майский), так и возделываются (наперстянки, желтушник
раскидистый). Потребность в сырье травы адониса весеннего большая, а сырьевая
база незначительна. Его заготавливают в старых разведанных районах. Поскольку
культивирование этого растения пока не удается, ведется поиск других видов
адониса в новых районах. Наиболее перспективные виды: адонис туркестанский,
образующий большие заросли на горных лугах Средней Азии (разрешен к
применению); адонис золотистый встречающийся на лугах Тянь-Шаня (рекомендуется
в качестве сырья для получения К-строфантина); адонис амурский и адонис
сибирский, широко распространенные в Западной и Восточной Сибири и западном
Приуралье.

Кроме того,
в совхозах культивируют адонис однолетний, дико произрастающий на юге Украины в
траве которого обнаружены строфантиновые гликозиды.

Работы по
изучению лекарственных растений, содержащих сердечные гликозиды.

В изучение
растений, содержащих гликозиды кардиотонического действия и их применение в
медицине большой вклад внесли русские ученые. Еще в XIX в профессор Медико-хирургической
академии С. В. Пеликан установил действие препаратов строфанта на сердце.
Влияние препаратов адониса весеннего на сердце обнаружил Н. А. Бубнов, ландыша
майского — Н. П. Богоявленский под руководством И. П. Павлова. Действие на
сердце обвойника доказал профессор Томскоп университета Н. В. Бужинский, а
профессор Н. В. Вершинин изучил и ввел в медицину различные виды желтушника.
Большой вклад в выделение новых сердечных гликозидов, установление их строения
и фармакологического действия внесли ученые Харьковского
научно-исследовательского института химии и технологии лекарственных средств Д.
Г. Колесников, Я. И. Ходжай, М. А. Ангарская а также ученые других институтов:
Н. К. Абубакиров, А. Д. Турова, Э. П. Кемертелидзе и др., которые продолжают
поиск растений кардиотонического действия в настоящее время. Работы проводятся
в ВИЛАРе, фармацевтических институтах и на факультетах.