В каких жидкостях содержится вирус гепатита с
Вирус гепатита С (анг. HCV, Hepatitis C Virus) – вирус-возбудитель гепатита С у человека и шимпанзе. РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Flaviviridae (род hepacivirus; в этот же род входят вирусы, вызывающие гепатит С-подобные заболевания у собак и лошадей[1][2]). Открыт в 1989 г. методом клонирования ДНК-копии вируса, вызывавшего парентеральный гепатит “ни А ни В” у инфицированных шимпанзе. Это первый вирус, идентифицированный на основании расшифровки последовательности нуклеотидов задолго до его электронно-микроскопической визуализации[3][4]. Согласно классификации вирусов по Балтимору относится к классу IV.
Строение[править | править код]
Геном[править | править код]
Геном вируса представлен однонитевой линейной (+)РНК размером около 9400 нуклеотидов, которая способна выполнять функцию как мРНК, так и служить матрицей для синтеза дочерних копий вирусного генома. В геноме содержится всего один ген, который кодирует 9 различных белков. Изначально РНК вируса гепатита С транслируется с образованием полипептида длиной около 3000 аминокислот. В геноме вируса содержится два некодирующих региона и одна большая открытая рамка считывания, кодирующая структурные и неструктурные белки. Гены, кодирующие структурные белки, расположены в области 5′-конца цепочки РНК, а неструктурные – в области 3′-конца. К структурным белкам относятся core, Е1 и Е2 белки. Сore-белок является белком нуклеокапсида, он обладает РНК-связывающей активностью, модулирует транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и обладает онкогенным потенциалом. Именно с core-белком связывают выраженность прямого цитопатического эффекта вируса гепатита С. Е1 и Е2 белки — гликопротеины внешней оболочки вируса высоковариабельны, а их С-концевые части гидрофобны и могут принимать участие во взаимодействии с клеточной мембраной. В структурной зоне кодируется также пептид р7, играющий важную роль в высвобождении вириона из инфицированной клетки. Неструктурная область вирусного генома кодирует 6 белков — NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Функции NS2 и NS4 предположительно связывают с клеточной мембраной. Кроме того, белок NS2 является вирусной цинк-зависимой протеиназой и вместе с клеточными пептидазами участвует в аутокаталитическом нарезании самого себя из вирусного полипротеина. Белок NS3 — это вирусная протеиназа, играющая важную роль в процессинге вирусных белков. Белок NS4A действует как эффектор или кофактор для NS3, он регулирует фосфорилирование белка NS5A, который обладает функцией репликазы. Имеется ряд доказательств, что от NS5A зависит резистентность к IFN-α, так как в нем выделен регион, участвующий в ингибировании индуцируемой IFN-α протеинкиназы. Белок NS5B является вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой. Согласно современным представлениям, в инфицированной клетке белки NS4A, NS4B, NS5A и NS5B вместе с белком NS3 ассоциируются в некую структуру, которая играет важную роль в вирусной репликации. Высокая консервативность 5′- и 3′- некодирующих регионов и их важная роль в репликации вируса делают их перспективными мишенями для разработки средств лечения и профилактики вирусного гепатита С.
Одной из важнейших особенностей генома HCV является его выраженная гетерогенность, обусловленная высоким уровнем репродукции и частотой возникновения ошибок при репликации. Скорость продукции вирусных частиц достигает 1011-1012 в сутки с периодом полужизни вирусных частиц от 2,2 до 7,2 ч. (в среднем около 3 ч.). Оценочно каждый заражённый гепатоцит ежесуточно продуцирует около 50 вирионов. Подверженность мутациям отдельных участков генома различна (наиболее вариабельными являются области, кодирующие гликопротеины внешней оболочки Е2 и Е1). Подобная мультивариантность HCV приводит к постоянному состязанию между образованием новых антигенных вариантов и продукцией нейтрализующих антител, что обеспечивает «ускользание» из-под иммунологического надзора, а также формирование резистентности к противовирусным препаратам и длительную многолетнюю хроническую персистенцию HCV в организме.
Структурно-функциональная организация генома вируса гепатита С
Считается, что генетический материал HCV не способен интегрироваться в геном инфицированных клеток[3][4][5].
Структура вириона[править | править код]
Размер вирионов составляет 30-50 нм.
В крови около 75% вирусных частиц ассоциированы с липопротеинами низкой и очень низкой плотности. Синтез липопротеинов происходит в эндоплазматическом ретикулюме (ЭПР) гепатоцитов, где они, предположительно, взаимодействуют с белковолипидной оболочкой HCV, образуя комплекс (т.н. липовирусные частицы). В составе такого комплекса вирусные частицы защищены от воздействия антител и, за счёт взаимодействия с рецепторами ЛПН, проникают в клетки (в первую очередь в гепатоциты). Также в механизмах проникновения липовирусных частиц вируса гепатита С в клетки участвует рецептор SR-BI (рецептор липопротеинов высокой плотности).
Частицы вируса имеют белково-липидную оболочку, сформированную липидами инфицированных клеток и поверхностными белками вируса. Под оболочкой располагается нуклеокапсид, который сформирован сердцевинным (core) белком и содержит вирусную РНК. Размеры нуклеокапсида составляют 33–40 нм.
Детальное строение вируса гепатита С до сих пор не выяснено, что обусловлено низким содержанием вируса в крови инфицированных людей и животных (в клеточных культурах вирус не размножается) и способностью вирусных частиц образовывать комплексы с антителами и липопротеинами крови[3][4][5].
Жизненный цикл вируса[править | править код]
РНК вируса, составляющая материальную основу его генома, может выступать в качестве мРНК, целиком транслирующейся на рибосомах ЭПР инфицированных клеток. В результате такой полной трансляции образуется полипротеин, содержащий в себе все вирусные белки. Полипротеин расщепляется на функциональные белки с помощью клеточных и вирусных протеаз. Процессы фолдинга и пострансляционых модификаций белков Е1 и Е2 целиком проходят в пространстве ЭПР.
На геномной РНК вируса, выступающей в качестве матрицы для воспроизведения, происходит и синтез дочерних копий вирусного генома при участии специфической вирусной РНК-полимеразы, образующейся в результате расщепления полипротеина. Благодаря этому геномная РНК вируса гепатита С обладает самостоятельной инфицирующей способностью (она способна инфицировать клетки даже попадая в них в «голом виде», т.е. не в составе зрелых вирионов), что впрочем, характерно для всех вирусов класса IV классификации Балтимора. Дочерние копии вирусного генома, в свою очередь, могут выступать как в роли мРНК, так и входить в состав новых вирионов, продуцируемых инфицированными клетками[6].
Сборка частиц ВГС осуществляется в мембранах эндоплазматического ретикулума, вакуолях аппарата Гольджи и цитоплазме. Сердцевинный белок остается на цитоплазматической поверхности ЭПР и в липидных вакуолях цитоплазмы, а оболочечные белки частично проникают во внутреннюю полость ЭПР. В эндоплазматической сети белки Е1 и Е2 формируют комплекс и подвергаются процессингу, который, вероятно, заканчивается в секреторных вакуолях аппарата Гольджи. Нуклеокапсид после упаковки РНК покрывается оболочкой, и вирус выпочковывается в цистерны ЭПР. Сформировавшиеся вирусные частицы покидают клетку в составе секреторных вакуолей. Скорость образования вирионов у пациентов с хронической ВГС-инфекцией может достигать 1012 частиц в сутки.
Помимо рецептора ЛПН, в механизмах проникновения вируса в клетки участвует рецептор CD81 (экспонированный на поверхности большинства клеток). Считается, что посредством связывания с этим рецептором в клетки проникают вирусные частицы, не ассоциированные с липопротеинами.
HCV обладает тропизмом не только к печени, но и к некоторым другим тканям и органам. Он способен, в частности, реплицироваться в клетках иммунной системы, включая моноциты/макрофаги и В-клетки, в дендритных клетках, гематопоэтических клетках-предшественниках, микроглии, кардиомиоцитах, кишечном эпителии, остеобластах и В-клеточных фолликулах лимфатических узлов. Показано, что инфицированные лимфоидные клетки могут быть причиной заражения здоровой печени при ее трансплантации. Внепечёночный резервуар инфекции может служить источником реактивации болезни после прекращения интерферонотерапии, а также играть роль в развитии таких патологических процессов иммунной системы, как лимфома В-клеток и смешанная криоглобулинемия[3][4].
Подтипы вируса[править | править код]
Известно 8 основных генотипов HCV, которые, на основании различий в первичной структуре РНК, подразделяются более чем на 100 подтипов. Типы вируса гепатита С обозначаются арабскими цифрами (1-8), а подтипы – латинскими буквами (1a, 1b, 2a и т.д.). Каждый из вирусных генотипов обладает своими особенностями патогенеза и путей передачи, что обуславливает важность правильной и точной диагностики и существенные различия в применяемой антивирусной терапии. 1b-генотип чаще приводит к развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы печени. Подтипы 1a и 3b передаются, преимущественно, “шприцевым” методом, в силу чего наиболее распространены у лиц, принимающих внутривенные наркотики. 1b подтип чаще всего передаётся при переливаниях крови.
Генотипы HCV значительно различаются по своей географической распространённости. Так, к примеру, генотип 6 распространён, преимущественно, в Юго-Восточной Азии. Генотип 4 – в Северной и Центральной Африке, 5- в Южной Африке. В Японии преобладает генотип 1b. В США – 1a генотип. В европейской части России преобладают 1b и 3a генотипы[3][7].
Инфицирование одним генотипом не дает иммунитета против инфицирования другим типом, поэтому возможно одновременное заражение двумя и более штаммами. В большинстве из этих случаев, один из штаммов доминирует над другим[5].
Все существующие генотипы, по всей видимости, произошли от генотипа 1b. Современные методы молекулярно-эволюционных исследований показывают, что генотипы 2-6 образовались около 300-400 лет назад, а деление их на подтипы началось около 200 лет назад[8][9]. Окончательно современный спектр подтипов вируса гепатита С сформировался к середине 20 века, что было связано с повсеместным распространением вируса в человеческой популяции, вызванным массовым внедрением в медицинскую практику технологий переливания крови и её компонентов (начавшемуся в начале 20 века).
Устойчивость во внешней среде[править | править код]
Устойчив к температурам до 500С, но инактивируется при более высоких температурах, под действием органических растворителей, УФ-излучения и распространённых дезинфектантов. В целом вирус малоустойчив во внешней среде[6].
Иммуногенность[править | править код]
HCV обладает слабой иммуногенностью, в силу чего вызывает лишь мало выраженный и растянутый во времени иммунный ответ (специфические антитела, к тому же обладающие слабым вируснейтрализующим действием, начинают образовываться не ранее чем через 2 недели после попадания вируса в организм). Это же обстоятельство является причиной того, что HCV способен вызывать повторную инфекцию у людей, переболевших в острой форме и выздоровевших. До 60% людей, перенесших вирусный гепатит С с выздоровлением, не имеют антител к антигенам HCV уже через 3 года (а у тех индивидуумов, в крови которых антитела обнаруживаются более длительный срок, они содержатся в низком титре)[3][6].
Вакцина против вируса гепатита С[править | править код]
Попытки создания вакцины, несмотря на активные исследования практически с момента идентификации возбудителя в 1989 г., до сих пор не привели к успеху. Большинство специалистов скептически относится к самой возможности создания классической вакцины против гепатита С. В настоящее время основные усилия в этой области сосредоточены в поиске и разработке средств стимуляции клеточных механизмов противовирусного иммунитета посредством, в частности, ДНК-вакцин[3][7][6][10].
- ↑ A. Kapoor, P. Simmonds, G. Gerold, N. Qaisar, K. Jain. Characterization of a canine homolog of hepatitis C virus (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — National Academy of Sciences, 2011-07-12. — Vol. 108, iss. 28. — P. 11608—11613. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.1101794108.
- ↑ P. D. Burbelo, E. J. Dubovi, P. Simmonds, J. L. Medina, J. A. Henriquez. Serology-Enabled Discovery of Genetically Diverse Hepaciviruses in a New Host (англ.) // Journal of Virology. — 2012-06-01. — Vol. 86, iss. 11. — P. 6171—6178. — ISSN 0022-538X. — doi:10.1128/JVI.00250-12.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Л.И. Николаева. Вирус гепатита С: антигены вируса и реакция на них иммунной системы макроорганизма:
информационно-методическое пособие. — Новосибирск: Вектор-Бест, 2009. — 78 с. - ↑ 1 2 3 4 Научная электронная библиотека. monographies.ru. Дата обращения 2 апреля 2020.
- ↑ 1 2 3 Ксения Щербак. Вирус гепатита С (HCV, ВГС). Гепатит С — сайт и форум о диагностике и лечении вирусных гепатитов. Дата обращения 2 апреля 2020.
- ↑ 1 2 3 4 А.И. Зинченко, Д.А. Паруль. Основы молекулярной биологии вирусов и антивирусной терапии. — Минск: Вышэйшая школа, 2005. — С. 164. — 214 с. — ISBN 985-06-1049-2.
- ↑ 1 2 А. И. Мигунов. Гепатит. Современный взгляд на лечение и профилактику. — Спб.: Весь, 2014. — С. 39. — 128 с. — ISBN 978-5-9573-0519-4.
- ↑ Muhammad T Sarwar, Humera Kausar, Bushra Ijaz, Waqar Ahmad, Muhammad Ansar. NS4A protein as a marker of HCV history suggests that different HCV genotypes originally evolved from genotype 1b // Virology Journal. — 2011-06-23. — Т. 8. — С. 317. — ISSN 1743-422X. — doi:10.1186/1743-422X-8-317.
- ↑ Marco Salemi, Anne-Mieke Vandamme. Hepatitis C Virus Evolutionary Patterns Studied Through Analysis of Full-Genome Sequences (англ.) // Journal of Molecular Evolution. — 2002-01-01. — Vol. 54, iss. 1. — P. 62—70. — ISSN 1432-1432. — doi:10.1007/s00239-001-0018-9.
- ↑ Обезвредить ласкового убийцу. Когда появится вакцина от гепатита С. РИА Новости (20190728T0800+0300). Дата обращения 2 апреля 2020.
Гепатит С – вирусное инфекционное заболевание печени, передающееся трансфузионно, отличающееся легким, зачастую субклиническим, реже среднетяжелым течением в фазе первичного инфицирования и склонностью к хронизации, циррозу и озлокачествлению. В большинстве случаев гепатит С имеет безжелтушное малосимптомное начало. В связи с этим он может оставаться не диагностированным в течение нескольких лет и выявляется, когда в тканях печени уже развивается цирроз или происходит злокачественная трансформация в гепатоцеллюлярный рак. Диагноз гепатита С считается достаточно обоснованным при выявлении в крови вирусной РНК и антител к ней в результате повторных исследований методом ПЦР и различными видами серологических реакций.
Общие сведения
Гепатит С – вирусное инфекционное заболевание печени, передающееся трансфузионно, отличающееся легким, зачастую субклиническим, реже среднетяжелым течением в фазе первичного инфицирования и склонностью к хронизации, циррозу и озлокачествлению. Вирусный гепатит С вызывается РНК-содержащим вирусом семейства Flaviviridae. Склонность этой инфекции к хронизации обуславливается способностью возбудителя пребывать в организме продолжительное время, не вызывая интенсивных проявлений инфекции. Как и остальные флавивирусы, вирус гепатита С способен, размножаясь, формировать квазиштаммы, имеющие разнообразные серологические варианты, что мешает организму формировать адекватный иммунный ответ и не позволяет разработать эффективную вакцину.
Вирус гепатита С не размножается в клеточных культурах, что не дает возможности детально изучить его устойчивость во внешней среде, однако известно, что он немного более устойчив, нежели ВИЧ, погибает при воздействии ультрафиолетовых лучей и выдерживает нагревание до 50 °С. Резервуаром и источником инфекции являются больные люди. Вирус содержится в плазме крови больных. Заразны как страдающие острым или хроническим гепатитом С, так и лица с бессимптомно протекающей инфекцией.
Механизм передачи вируса гепатита С – парентеральный, преимущественно передается через кровь, но иногда может происходить заражение и при контакте с другими биологическими жидкостями: слюной, мочой, спермой. Обязательным условием для заражения является непосредственное попадание достаточного количества вируса в кровь здорового человека.
В подавляющем большинстве случаев в настоящее время заражение происходит при совместном употреблении наркотиков внутривенно. Распространение инфекции среди наркоманов достигает 70-90%. Лица, употребляющие наркотики, являются наиболее опасным в эпидемическом плане источником вирусного гепатита С. Кроме того, риск заражения инфекцией возрастает у больных, получавших медицинскую помощь в виде многократных переливаний крови, хирургических мероприятий, парентеральных инъекций и пункций с применением нестерильного инструментария многократного пользования. Передача может осуществляться при нанесении татуировок, пирсинге, порезах во время маникюра и педикюра, манипуляций в стоматологии.
В 40-50% случаев не удается отследить способ заражения. В медицинских профессиональных коллективах заболеваемость гепатитом С не превышает таковую среди населения. Передача от матери к ребенку осуществляется тогда, когда в крови матери накапливается высокая концентрация вируса, либо при сочетании вируса гепатита С с вирусом иммунодефицита человека.
Возможность развития гепатита С при единичном попадании малого количества возбудителя в кровоток здорового человека невелик. Половой путь передачи инфекции реализуется редко, в первую очередь — у лиц с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, склонных к частой смене половых партнеров. Естественная восприимчивость человека к вирусу гепатита С в значительной степени зависит от полученной дозы возбудителя. Постинфекционный иммунитет недостаточно изучен.
Симптомы вирусного гепатита С
Инкубационный период вирусного гепатита С колеблется в пределах от 2 до 23 недель, иногда затягиваясь до 26 недель (что обусловлено тем или иным путем передачи). Острая фаза инфекции в подавляющем большинстве случаев (95%) не проявляется выраженной симптоматикой, протекая в безжелтушном субклиническом варианте. Позднее серологическое диагностирование гепатита С может быть связано с вероятностью «иммунологического окна» — периода, когда, несмотря на имеющуюся инфекцию, антитела к возбудителю отсутствуют, либо титр их неизмеримо мал. В 61% случаев вирусный гепатит диагностируется лабораторно спустя 6 и более месяцев после первых клинических симптомов.
Клинически манифестация вирусного гепатита С может проявляться в виде общей симптоматики: слабость, апатия, пониженный аппетит, быстрое насыщение. Могут отмечаться местные признаки: тяжести и дискомфорт в правом подреберье, диспепсия. Лихорадка и интоксикация при вирусном гепатите С являются довольно редкими симптомами. Температура тела если и поднимается, то до субфебрильных значений. Интенсивность проявления тех или иных симптомов часто зависит от концентрации вируса в крови, общего состояния иммунитета. Обычно симптоматика незначительна и больные не склонны придавать ей значение.
В анализе крови в острый период гепатита С нередко отмечают пониженное содержание лейкоцитов и тромбоцитов. В четверти случаев отмечается кратковременная умеренная желтуха (часто ограничивается иктеричностью склер и биохимическими проявлениями). В дальнейшем при хронизации инфекции эпизоды желтухи и увеличения активности печеночных трансфераз сопровождают обострения заболевания.
Тяжелое течение вирусного гепатита С отмечается не более чем в 1% случаев. При этом могут развиваться аутоиммунные нарушения: агранулоцитоз, апластическая анемия, невриты периферических нервов. При таком течении вероятен летальный исход в доантительном периоде. В обычных случаях вирусный гепатит С протекает медленно, без выраженной симптоматики, годами оставаясь недиагностируемым и проявляясь уже при значительной деструкции ткани печени. Часто впервые больным ставят диагноз гепатита С, когда уже имеют место признаки цирроза или гепатоцеллюлярного рака печени.
Осложнения вирусного гепатита С – это цирроз и первичный рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома).
Диагностика вирусного гепатита С
В отличие от вирусного гепатита В, где возможно выделение вирусного антигена, клиническая диагностика вирусного гепатита C производится с помощью серологических методик (антитела IgM к вирусу определяются с помощью ИФА и РИБА), а также определением в крови вирусной РНК с помощью ПЦР. При этом ПЦР осуществляется дважды, поскольку есть вероятность ложноположительной реакции.
При выявлении антител и РНК можно говорит о достаточной достоверности диагноза. Определение в крови IgG может означать как наличие вируса в организме, так и ранее перенесенную инфекцию. Пациентам с гепатитом С назначается проведение биохимических проб печени, коагулограммы, УЗИ печени, а в некоторых сложных диагностических случаях — биопсия печени.
Лечение вирусного гепатита С
Терапевтическая тактика при гепатите такая же, как и при вирусном гепатите В: прописана диета №5 (ограничение жиров, в особенности тугоплавких, при нормальном соотношении белков и углеводов), исключение продуктов, стимулирующих секрецию желчи и печеночных ферментов (соленая, жареная, консервированная пища), насыщение рациона липолитически активными веществами (клетчатка, пектины), большое количество жидкости. Полностью исключается алкоголь.
Специфическая терапия вирусного гепатита – это назначение интерферона в сочетании с рибавирином. Продолжительность терапевтического курса – 25 дней (при стойком к противовирусной терапии варианте вируса возможно удлинение курса до 48 дней). В качестве профилактики холестаза в комплекс терапевтических мер включают препараты урсодеоксихолиевой кислоты, а в качестве антидепрессанта (поскольку психологическое состояние больных нередко сказывается на эффективности лечения) – адеметионин. Действие противовирусной терапии напрямую зависит от качества интерферонов (степени очистки), интенсивности терапии и общего состояния больного.
По показаниям базисную терапию могут дополнять оральной дезинтоксикацией, спазмолитическими средствами, ферментами (мезим), антигистаминными препаратами и витаминами. При тяжелом течении гепатита С показана внутривенная дезинтоксикация растворами электролитов, глюкозы, декстрана, при необходимости терапию дополняют преднизолоном. В случае развития осложнений курс лечения дополняется соответствующими мерами (лечение цирроза и рака печени). При необходимости производят плазмаферез.
Прогноз при вирусном гепатите С
При должном лечении выздоровлением заканчивается 15-25% случаев заболевания. Чаще всего гепатит С переходит в хроническую форму, способствуя развитию осложнений. Смерть при гепатите С, как правило, наступает вследствие цирроза или рака печени, летальность составляет 1-5% случае. Менее благоприятен прогноз сочетанной инфекции вирусами гепатита В и С.
Профилактика вирусного гепатита С
Общие меры профилактики гепатита С включают тщательное соблюдение санитарного режима в медицинских учреждениях, контроль над качеством и стерильностью переливаемой крови, а также санитарный надзор над учреждениями, оказывающими услуги населению с использованием травматических методик (татуаж, пирсинг).
Помимо прочего, ведется разъяснительная, просветительская деятельность среди молодежи, рекламируется индивидуальная профилактика: безопасный секс и отказ от наркотиков, осуществление медицинский и иных травматических процедур в сертифицированных учреждениях. Среди наркоманов распространяются одноразовые шприцы.