В каких травах содержатся гликозиды

Понятие о сердечных гликозидах

Сердечные гликозиды (их около 3000) — обширная и весьма важная в медицинском от­ношении группа природных гликозидов, обладающая избирательным действием на сердечную мышцу. Они использовались в европей­ской научной медицине на протяжении столетий.

У народов разных стран в течение многих веков применялись при лечении сердечных и других заболеваний: древние египтяне (морской лук как сердечное и мочегонное средство), греки и римляне (желтушник), африканские и азиатские племена (яды для стрел и копий). Наперстянка как народное лекарственное средство была известна в Англии в XI.

Эти растения встречаются на всех континентах мира. Сердечные гликозиды могут накапливаться в разных жизненных формах – кустарниках, лианах, травянистых растений (известно около 45 ботанических родов, из них 20 произрастают во флоре СНГ). Они относятся к таким семействам, как норичниковые (наперстянка), кутровые (олеандр, строфант, кендырь), лилейные (ландыш), лютиковые (адонис, морозник), капустные (желтушник) и др.

В молекулах сердечных гликозидов гликозильные остатки связаны через атом кислорода (О-гликозилы) с основной фармакологически активной частью молекулы, называемой агликоном. Агликонами у сердечных гликозидов являются производные гидрированного циклопентаногидрофенантрена. Они могут быть отнесены к природным стероидам. По характеру боковой цепи у С-17 сердечные гликозиды делятся на две группы:

1) карденолиды – гликозиды, агликоны которых у С-17 имеют ненасыщенное пятичленное (бутенолидное) лактонное кольцо;

2) буфадиенолиды – гликозиды, агликоны которых у С-17 имеют ненасыщенное шестичленное (кумалиновое) лактонное кольцо.

В агликонах сердечных гликозидов возможны разнообразные замещения у углерода. Различают: а) карденолиды с метильной группой у С-10 (тип наперстянки); б) карденолиды с альдегидной группой у С-10 (тип строфанта); в) реже встречаются карденолиды со спиртовой группой у С-10 (СН2ОН).

Группы ОН всегда имеются у С-3 и С-14, но в некоторых соединениях могут быть и у С-5 или С-16. При С-13 обычно имеется группа СН3 (метильная группа).

Кольца А и В сочленены в положении «цис». Кольца В и С сочленены в положении «trans». Кольца С и D – «цис».

В образовании гликозидов принимает участие оксигруппа у С-3.

В составе сахарного компонента обнаружены 45 различных моносахаридов, таких как D-глюкоза, D-фруктоза и D-рамноза. Они широко распространены в растительном мире, но некоторые (D-глюкометилоза, D-дигиталоза, D-дигитоксоза и др.) – найдены только в составе сердечных гликозидов.

По количеству моносахаридов, которые присоединяются к молекуле агликона (генина) у С-3, принято различать монозиды (1 моносахарид), биозиды, триозиды, тетразиды. Дезоксисахара непосредственно присоединяются к генину, а остальные моносахариды занимают концевой участок сахарного компонента. При наличии нескольких молекул сахаров, они связываются друг с другом последовательно и могут отщепляться постепенно, обуславливая «ступенчатый» гидролиз.

Разнообразие генинов, их большое количество, природа и характер присоединения к ним моносахаридов, обуславливает разнообразие сердечных гликозидов, встречающихся в растениях. Специфическое действие на сердце объясняется наличием генина (агликона), но сахара, будучи сами неактивными влияя на растворимость, активность и токсичность, проницаемость клеточных мембран, на способность связываться с белками крови и ткани, т.е. всасывание и фиксацию гликозидов на сердечной мышце.

Физико-химические свойства сердечных гликозидов и их выделение из ЛРС

При выборе сердечного гликозида для применения в клинике важное значение имеют: 1) активность, 2) быстрота наступления лечебного эффекта, 3) продолжительность действия. Все это в значительной степени зависит от физико-химических (ФХС) и биологических свойств гликозидов.

По ФХС сердечные гликозиды делятся на 2 группы: 1) полярные, 2)неполярные.

1) Полярные (гидрофильные (строфантин)) – мало растворимы в липидах, плохо всасываются из ЖКТ. Их применяют внутривенно.

2) Неполярные (липофильные) легче растворяются в липидах. Агликоны нерастворимы в воде и органических жидкостях, растворимы в липидах.

Химические, физические и биологические свойства сердечных гликозидов определяются: 1) строением лактонного кольца, 2) строением агликона, 3) строением сахарного компонента.

Сердечные гликозиды очень чувствительны к изменению рН среды. В щелочной среде они превращаются в физиологически неактивные соединения. В кислой среде – гликозиды легко гидролизуются. Многие агликоны подвергаются окислению кислородом воздуха. Повышенная температура среды вызывает разрушение сердечных гликозидов. Перечисленные свойства необходимо учитывать при выборе метода получения гликозидов.

Методы стандартизации (биологические и химические) ЛРС, содержащего сердечные гликозиды, их количественное определение

Механизм действия сердечных гликозидов до конца не известен. Установлено, что они способствуют нормализации ферментативных процессов углеводно-фосфорного обмена, улучшают использование миокардом АТФ.

Действие сердечных гликозидов: 1) усиливают систолу, 2) удлиняют диастолу, 3) увеличивают ударный объем сердца.

Все сердечные гликозиды действуют избирательно – кардиотонически и применяются для лечения сердечной недостаточности. Они усиливают диурез, успокаивающе действуют на ЦНС, оказывает действие на артериальное давление при застойных явлениях, при гипотонии – повышают АД.

Принцип метода биологической стандартизации основан на способности сердечных гликозидов в токсической дозе вызывать остановку сердца животных в систоле. Активность лекарственного сырья и вырабатываемых из него препаратов определяют на лягушках, кошках, голубях и выражают в единицах действия (ЛЕД, КЕД, ГЕД). За 1 ЛЕД принята наименьшая доза вещества, вызывающая у лесной лягушки-самца, массой 30-35 г, систолическую остановку сердца в течение 1 ч. При этом чувствительность животных к сердечным гликозидам определяется в сравнении со стандартным веществом, разработка которых осуществляется специализированными НИИ. Между ЛЕД, КЕД и ГЕД имеются определенные соотношения, допускающие пересчеты.

Отбор животных, их содержание, техника и испытания описаны в ГФ XI, а также в частных ФС на лекарственное растительное сырье.

Химические методы. Длительность, трудоемкость, строго установленные условия биологических методов испытания сырья и препаратов, содержащих сердечные гликозиды, привели исследователей к поиску адекватных химических методов. В НТД конкретно указывается, в каких случаях применяются биологические методы, в каких – количественное определение сердечных гликозидов химическим путем.

Карденолиды

Карденолиды находятся в живых ЛР в форме «первичных» (генуинных) гликозидов как конечных продуктов биосинтеза и содержат максимальное количество сахарных остатков. После сбора ЛРС и сушки происходит образование «вторичных» гликозидов в результате действия ферментов и укорочения цепи гликозида.

ЛРС, содержащие карденолиды: лист наперстянки, семя строфанта, трава горицвета весеннего, трава ландыша, трава желтушника раскидистого.

Наперстянка — Digitalis

Род наперстянка относится к семейству норичниковых — Scrophu-lariaceae. Многие из них (200 родов и 300 видов) содержат кардиотонические гликозиды, но экономическое значение имеют немногие.

Все виды наперстянки обычно многолетние (реже двулетние) травянистые растения. Наперстянки, применяемые в медицине, относятся к двум секциям: Grandiflorae — растения с цветками, располагающимися в односто­ронней кисти и характеризующимися колокольчатым или наперстковидным по форме венчиком (наперстянки пурпуровая, крупноцветковая и реснит­чатая), и Globuliflorae (наперстянки шерстистая и ржавая), которые харак­теризуются многосторонней кистью, шаровидной трубкой венчика и сильно выступающей лопастью нижней губы.

Листья наперстянки — FoliaDigitalis

Растения. Наперстянка пурпуровая — D.purpurea L.; наперстянка круп-ноцветковая — D.grandfflora Mill.

Сырье — Folia Digitalis — получают от описанных двух видов наперстян­ки — пурпуровой и крупноцветковой, влаги не более 12%, золы общей – 1,8%, потемневших листьев 1%, органических и минеральных примесей – по 0,5%, других частей 1%.

Лекарственное сырье. Листья наперстянки, это собранные на 1-м году жизни вполне развитые розеточные листья культивируемого растения на­перстянки пурпуровой, без промедления выдержанные при температуре 55—60 “С, а затем быстро высушенные. Сырье от наперстянки крупноцветковой в настоящее время практически не соби­рают. Срок хранения 1 год по списку Б. Биологическая стандартизация сырья контролируется ежегодно.

Доброкачественное сырье наперстянки пурпуровой и крупноцветковой имеет 50-60 ЛЕД в 1 г. Упаковка – тканевые тюки или кипы (по 50 кг цельное сырье), в мешки (по 25 кг – резанное ЛРС).

Химический состав. Все органы ЛР содержат до 3% гликозидов (26 веществ).Действующие вещества листьев — карденолиды. Нативные (первичные) гликозиды — пурпуреагликозиды А, В и глюкогиталоксин. У всех нативных гликозидов углеводная часть представлена тремя молекулами D-дигитоксозы и одной — D-глюкозы.

Агликоны: соответственно дигитоксигенин, гитоксигенин и гиталокси-генин.

Присутствуют стероидные сапонины. Они не обладают действием на сердце, но усиливают всасываемость сердечных гликозидов, поэтому отвары и галеновые препараты действуют лучше, чем чистые гликозиды.

При ферментативном гидролизе, а он осуществляется в два этапа, образуются вторичные гликозиды – дигитоксин, гитоксин и гиталоксин.

Кроме перечисленных соединений, в листьях содержатся флавоноидные гликозиды, оказывающие, как и сами гликозиды, диуретическое действие (снятие отеков).

Применение. Из сырья получают кардиотоничекие препараты: порошок листьев, сухой экстракт – кордигит, настой, дигитоксин. Препараты наперстянки усиливают диурез. Они обладают выраженным кумулятивным свойством, поэтому принимают по 5 дней с перерывом 1-2 дня. Назначают при коронарной недостаточности II-III стадии, пороках сердца, тахикардии, отеках.

Листья наперстянки шерстистой — FoliaDigitalislanatae.

Растение. Наперстянка шерстистая — D.lanata Ehrh.

Химический состав. Содержит более 18 гликозидов. Действующие вещества листьев — карденолиды. Пер­вичные гликозиды более сложные, чем у наперстянки пурпуровой, и име­нуются ланатозидами (или дигиланидами): А, В, С, D и Е. Более сложные гликозиды по химическому составу

Применение. Из сырья получают кардиотонические препараты: дигоксин (ацетил дигоксин), целанид (лантозид С), лантозид (сумма сапонинов). Они меньше кумулируются, быстрее всасываются и обладают более сильным диуретическим действием, чем препараты наперс­тянки пурпуровой. Все препараты ядовиты и принимаются только по назначению врача.

Помимо охарактеризованных видов наперстянки, разрешены к использо­ванию наперстянка реснитчатая, от которой заготавли­валась трава, и наперстянка ржавая (включая наперстянку Шишкина). От последнего вида заготавливали листья.

Семена строфанта — SeminaStrophanthi

Различные виды строфантов. Чаще всего в фармакопеи разных стран включаются следующие виды: строфант Комбе — Strophanthus kombe Oliv.; строфант щетинистый — Strophanthus hispidus; строфант привлекательный — Strophanthns gratus. Семейство кутровые — Apocynaceae.

Химический состав. В семенах основного промышленного вида — стро­фанта Комбе главным первичным гликозидом является К-строфантозид1, которого содержится до 3 %. Всего найдено 12 веществ.

Лекарственное сырье. Семена

1 г семян строфанта должен содержать не менее 2000 ЛЕД. Список А.

Применение. Из семян строфанта Комбе (импортное сырье из Африки) отечествен­ная промышленность производит следующие препараты.

1.         Строфантин К (Strophanthinum К) состоит из первичного гликозида
К-строфантозида и вторичного гликозида К-строфантина-β. Обладает высокой биологической активностью (43 000—58 000 ЛЕД в 1 г). При внутривен­ном введении (0,05% – 0,2-0,5) эффект проявляется уже через 5—10 мин. Не
обладает кумулятивным действием.

Гликозиды малостойки и при приеме внутрь препарат малоэффективен. Применяется при острой сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе на почве острого инфаркта миокарда; при тяжелых формах хронической недостаточности кровообращения. Список А.

2.         Строфантидина ацетат представляет собой чистый агликон, этерифицированный уксусной кислотой. Препарат обладает активностью 18000-20000 ЛЕД. Дает кардиотонический эффект, характерный для препаратов группы наперстянки, но без признаков кумуляции. Выпускается в виде 0,05 %раствора в ампулах по 1 мл. Список А.

Кристаллический G-строфантин используется в качестве стандарта при биологической стандартизации сердечных гликозидов.

Трава горицвета весеннего — HerbaAdonidisvernalis

Горицвет (адонис) весенний — Adonis vernalis L.;каз. Гулжапырақ; семейство лютиковые — Ranunculaceae. Около 30 видов однолетних и многолетних растений, в СНГ – 11 видов, в Казахстане – 8.

Химический состав. Основные действующие вещества травы — кардено-лиды, производные строфантидина, адонитоксигенина, адонитоксола и строфадогенина. Главные из них — цимарин, К-строфантин-β, адонитоксин. К-строфантозид (в траве более 20 гликозидов).

Помимо сердечных гликозидов, в траве горицвета весеннего содержатся сапонины и флавоноиды.

Лекарственное сырье. Надземная часть растения.

Для установления доброкачественности сырья определяют биологичес­кую активность — в 1 г травы должно быть не менее 50—60 ЛЕД.

Применение. Горицвет издавна применялся в народной медицине России для лечения водянки. Препараты горицвета не обла­дают кумулятивными свойствами. Основными показаниями к их применению являются хроническая недостаточность сердечной деятельности и невроз сердца. В сочетании с бромом их назначают при повышенной нервной возбудимости, бессоннице, эпилепсии. Применяют новогаленовый пре­парат адонизид и водный настой. Сухой экстракт горицвета входит в состав таблеток “Адонисбром”, таблеток Бехтерева и других комплексных сердечных средств. Траву горицвета и препараты хранят по списку Б.

Ввиду огромной потребности в траве горицвета изучались также другие виды этого рода. Наиболее перспективными сырьевыми источниками явля­ются следующие многолетние виды с желтыми цветками:

горицвет туркестанский, золотистый, амурский и др.

Трава – Herba,

Листья – Folia,

 Цветки ландыша — FlaresConvallariae

Ландыш майский — Convallaria majalis L; ландыш закавказ­ский — C.transcaucasica и ландыш Кейский — С. Keiskei; семейство ландышевые — Convallariaceae [ГФ XI стр. 49: семейство лилейные — Liliaceae]. Каз. – меруерт гул.

Ареал типичного вида — лесная зона европейской части РФ вплоть до Башкирии, в Казахстане.

Химический состав. Все органы ЛР содержат сердечные гликозиды до 0,5%. По качественному составу карденолидов разновид­ности ландыша одинаковые, различия только в количественном их содер­жании. В ландыше имеется до 20 гликозидов, в основе которых лежит агликон К-строфантидин. Главными гликозидами являются конваллотоксин (самый токсичный сердечный гликозид) и конваллозид; содержатся также конваллотоксол, монваллозид, строфантидол. Кроме сердечных гликозидов, из цветков ландыша выделены сапонины (раздражают почки). Обнаружены флавоноиды и кумарины.

Лекарственное сырье. Сырьем является вся надземная часть растения.

Биологи­ческая активность листьев не менее 90 ЛЕД, травы – 120 ЛЕД, цветков — 200 ЛЕД. Срок хранения 1 год.

Применение. Препараты ландыша широко используются как сердечные средства. Они слабо кумулируют, но менее устойчивы. Промышленность выпускает следующие препараты:

1. коргликон – сумма гликозидов, 0,4% – в ампулах. Не уступает строфантину по быстроте действия, но более устойчив, поэтому его назначают для приема внутрь. Выпускается во флаконах и ампулах. Список Б. Применяют при острой и хронической недостаточности кровообращения, сердечной деком­пенсации, осложненной тахисистолической формой мерцания предсердий. Для купирования приступов пароксизмальной тахикардии;
2. настойка ландыша, которую готовят на 70 %этаноле из травы (1:10).
   В 1 мл содержится 10—15 ЛЕД (при неврозах сердца, расстрой­ствах сердечной деятельности без нарушения компенсации сердечно-сосу­дистой системы). Входит в состав многих капель в сочетании с настойкой
   валерианы, адонизидом, настойкой пустырника, часто с добавлением натрия
   бромида, ментола и других лекарственных средств (например, капли Зеленина (ландыш -10, валериана, красавка по 0,5, ментол – 0,2)).

Из ландыша Кейске, кроме кардиотонических средств получают суммар­ный флавоноидный препарат “Конвафлавин”, применяемый в качестве жел­чегонного средства при холециститах, холангитах и т.п.

Трава желтушника – HerbaErysimi

Желтушник седеющий (желтушник серый, желтушник раски­дистый) — Erysimum canescens Roth. Семейство кресто­цветные — Brassicaceae (Cruciferae). К роду относятся более 100 видов, из них 5 – на территории СНГ, 17 – в РК.

В траве содержатся сердечные гликозиды (1,2%): в цветках (3%), семенах — до 6 %; в листьях — 1 — 1,5 %, в стеблях — 0,5—0,7 %. Из травы и семян выделен гликозид эризимин, который гидролизуется на агликон строфантидин и дигитоксозу.

Лекарственное сырье. Траву убирают на второй год в период массового цветения.

Применение. По фармакологическому действию гликозиды желтушника близки к строфантину (как заменители).

Промышленностью выпускается комплексный препарат “Кардиовален” (Cardiovalenum), в состав которого входят сок свежей травы желтушника (эризид). Адонизид, настойка валерианы из свежих корневищ с корнями, жидкий экстракт плодов боярышника, камфора и натрия бромид. Применяют при ревматических пороках сердца, кардиосклерозе, стенокардии, вегетативных неврозах.

Из семян желтушника седеющего получают ГСО строфантидмна ацетат и эрнзимозид стандарт.

Буфадиенолиды

Буфадиенолиды — небольшая группа сердечных гликозидов. Они обнаружены лишь в растениях родов морозника (Helleborus), морского лука (Urginea) и бовиеи (Bowiea). Образуются буфадиенолиды и в некоторых животных организмах (яды жаб). Обладая высокой биологической активностью, буфадиенолиды хорошо сочетают положительные стороны действия препаратов наперстянки и строфанта. Гликозиды морозника, морского лука и бовиеи вьющейся оказывают выраженное диуретическое действие. В от­личие от карденолидов биологическая активность свободных агликонов буфалиенолидов не уступает таковой соответствующих им гликозидов, а в некоторых случаях и превосходит ее.

Корневища с корнями морозника — RhizomatacumradicibusHellebori

Морозник кавказский — Helleborus caucasicus и мороз­ник красноватый — Helleborus purpurascens. Cемейство люти­ковые — Ranunculaceae. Род включает 23 вида, в СНГ – 5.

Химический состав. Оба вида содержат 0,2% гликозидов – буфадиенолиды, генином кото­рых является геллебригенин. В Helleborus caucasicus содержится самый сильнейший сердечный гликозид – корельборин-К (смертельная доза для кошки – 0,006). В Helleborus purpurascens — геллебрин (или корельборин-П); пер­вый — монозид — рамнозид, второй — биозид — глюкорамнозид. Сумма гли­козидов 0,2—0,3%

Лекарственное сырье. Повторная заготовка через 5 лет (запасы сокращаются).Корневища с корнями.

Применение. Был предложен препарат «Корельборин» (в таблетках и ампулах). Его действие по характеру и быстроте сходно со строфантином. По кумулятивным свойствам и длительности эффекта корельборин приближается к препаратам наперс­тянки. Хранение по списку А.