По каким свойствам отличаются энантиомеры

Относительная и абсолютная конфигурация. Определение абсолютной конфигурации стало возможным только с появлением современных физико-химических методов (рентгеноструктурного анализа) в 50-х годах. Однако нет необходимости устанавливать ее для каждого соединения. Можно охарактеризовать их путем сравнения конфигураций с абсолютной конфигурацией эталонных (ключевых) соединений, т. е. определить их относительную конфигурацию.

За такой эталон условно принят глицериновый альдегид, предложенный в 1906 г. Н.А. Розановым:

D- глицериновый L-глицериновый

альдегид альдегид

Считается, что все вещества, родственные глицериновому альдегиду по конфигурации хирального центра, т.е. с расположением групп – ОН, -NH2 , — Hal справа, относятся к D–ряду, слева – к L– ряду.

Например:

D — аминокислота L – аминокислота

Запомним, что D и L указывают на относительную конфигурацию молекулы. Познакомимся с некоторыми свойствами подобных молекул.

Хиральным соединениям свойственна способность вращать плоскость поляризованного света вправо (+) или влево (-), что называется оптической активностью. Отсюда и другое название энантиомеров – оптические изомеры.

Условиями оптической активности являются:

1. Отсутствие плоскости симметрии (хиральность молекулы)
2. Наличие в молекуле центров хиральности.

Мерой оптической активности является [a]D — удельное вращения; характеризует угол и направление вращения плоскости поляризованного света. Знак вращения (+) или (-) не связан с конфигурацией D и L и определяется только инструментально на приборе – поляриметре или сахариметре (для сахаров). Например,

D(-) –молочная D(+)- глицериновый

кислота альдегид

Многие биологически важные вещества содержат в молекуле более одного центра хиральности. Подсчет числа стереоизомеров производится по формуле N= 2n, где n – число хиральных центров.

Представителем соединений с двумя центрами хиральности служит винная кислота. Рассмотрим этот пример подробнее.

У винной кислоты n=2, т.е. N= 22 = 4.

1 2 3 4

1. D–винная кислота; 2. L-винная кислота; 3 и 4 – мезовинная кислота

1 и 2 – это энантиомеры (D и L). Они отличаются не по физическим и химическим свойствам, а только знаком вращения плоскости поляризованного света. Формулы 3 и 4 являются идентичными. Формулы 1 и 3, 2 и 3 являются пространственными изомерами, но не зеркальными, это диастереомеры. Они отличаются по физическим и химическим свойствам.

При отнесении энантиомеров к D– или L-ряду пользуются «оксикислотным ключом», т.е. сравнивают со стандартом тот хиральный центр, который остался без изменения при переходе от него. В данном случае это верхний хиральный центр (приведите путь превращения глицеринового альдегида в винную кислоту).

D– и L- энантиомеры проявляют оптическую активность. Мезовинная кислота – типичный пример молекулы, содержащей центры хиральности, но в целом являющейся ахиральной из-за наличия плоскости симметрии и потому не проявляющей оптическую активность.

Рацемат– это смесь равных количеств энантиомеров. Оптической активностью не обладает, вследствие компенсации вращения. Таким образом, у винной кислоты существуют 4 формы: 2 энантиомера (D- и L-), 1 мезо-форма и 1 рацемическая смесь. Рацемические смеси получаются синтетическим путем.

Поскольку природные источники не могут удовлетворить потребности современной биоорганической и биологической химии в разнообразных оптически активных соединениях, то либо расщепляют рацематы, либо ведут асимметрический синтез.

Существует несколько способов расщепления рацематов:

а) механический отбор кристаллов по их форме – исторически первый метод, примененный Луи Пастером;

б) биохимический (ферментативный) метод;

в) химический – через диастереомеры;

г) хроматографический на оптически активных сорбентах.

Энантиоселективность лекарства и энантиомеры

Многие лекарственные средства являются рацематами, в т. ч. бета-блокаторы, НПВС, а также холино-литик бензетимид. Рацемат состоит из молекулы и своего зеркального отражения, которые невозможно наложить друг на друга как правую и левую руки. Такие хиральные (соответствующие друг другу как правая и левая руки) пары молекул относятся к энантиомерам.

Как правило, хиральность придает 1 атом углерода, связанный с 4 разными заместителями (асимметричный атом углерода). Энантиомерность — отдельный случай стереоизомерности. Нехиральные стереоизомеры называются диастереомерами (хинидин/хинин).

Связи в энантиомерах, но необязательно в диастереомерах, одинаковой длины. Поэтому энантиомеры имеют одинаковые физико-химические свойства (растворимость, точка плавления), обе формы обычно получают в одинаковых количествах путем химического синтеза. Однако в результате ферментной активности в природе образуется лишь один из энантиомеров.

В растворе энантиомеры вращают плоскость колебания линейно плоскополяризованного света в противоположных направлениях, поэтому их называют правовращающими или левовращающими и обозначают d-, или (+), и /-, или (-) соответственно. Направление вращения ничего не говорит о структуре энантиомеров. Абсолютная конфигурация, согласно правилам, описывается префиксами (S) и (R). Некоторые вещества обозначаются как D- и L-формы с указанием структуры D- и L-глицеральдегида.

Биологические действия лекарственных средств развиваются при контакте со своими реагентами в организме. Реакция только с одним из энантиомеров свидетельствует об энантиоселективности.

а) Энантиоселективность аффинитета. Если у рецептора имеются участки для соединения с тремя заместителями (изображены на рис. В в виде конуса сферы и куба) на асимметричном атоме углерода, то для него оптимально подойдет лишь один из энантисмеров. Следовательно, у него будет более высокий аффинитет. Так, например, дексетимид обладает аффинитетом к мускариновым рецепторам ацетилхолина (АХ), который почти в 10 000 раз выше, чем у леветимида: а (S)(-)-пропранолол обладает аффинитетом к бета-адренорецепторам в 100 раз выше, чем (R)(+)-форма.

б) Энантиоселективность внутренней активности. Действие вещества также зависит от механизма связывания с рецептором и наличия внутренней активности, т. е. является ли оно агонистом или антагонистом. Например, (-)-добутамин — агонист бета-адренорецепторов, тогда как (+)-энантиомер относится к антагонистам.

Обратная энантиоселективность для другого рецептора. Энантиомер может иметь неблагоприятную конфигурацию на одном рецепторе, которая, тем не менее, может быть оптимальной для взаимодействия с другим рецептором. В случае с добутамином (+)-энантиомер обладает аффинитетом к бета-адренорецепторам в 10 раз выше, чем у (-)-энантиомера, но оба являются агонистами. Тем не менее стимулирующее действие на а-адренорецепторы связано с (-)-формой.

Как и при взаимодействиях с рецепторами, энантиоселективность лекарственных средств проявляется и при взаимодействиях с ферментами и белками-переносчиками. Энантиомеры могут отличаться по аффинитету и скорости реакции.

в) Вывод. Энантиомеры рацемата могут значительно отличаться по фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, будучи двумя разными лекарственными веществами.

— Также рекомендуем «Виды рецепторов для воздействия лекарств»

Оглавление темы «Общая фармакология»:

1. Лекарства агонисты и антагонисты рецепторов
2. Энантиоселективность лекарства и энантиомеры
3. Виды рецепторов для воздействия лекарств
4. Механизм работы рецепторов сопряженных с G-белком
5. Изменение концентрации лекарства в плазме и его эффект
6. Причины нежелательных реакций и побочных эффектов лекарств
7. Причины аллергии на лекарство и механизмы ее развития
8. Причины покраснения кожи на лекарство и его механизмы
9. Причины вреда лекарства при беременности и кормлении грудью
10. Индивидуальная эффективность лекарств — фармакогенетика

В основе объяснения существования пространственных (конфигурационных) изомеров лежит теория Я. Вант-Гоффа и Ж. Ле Беля о тетраэдрическом строении атома углерода. При рассмотрении пространственной структуры органических соединений видно, что одна часть молекул обладает хиральностью, а другая ахиральна.

Ø Хиральность (от греч. cheir – рука) с точки зрения строения химических соединений – несовместимость пространственной структуры молекулы со своим зеркальным отображением.

Хиральные молекулы не имеют плоскости и центра симметрии, но могут иметь ось симметрии.

Ø Плоскость симметрии (s) проходит через молекулу так, что делит ее на две части, являющихся зеркальными отображениями друг друга.

Ø Ось симметрии n-порядка (Сn) – ось, проходящая через молекулу, при повороте вокруг которой на угол 360°/n структура совмещается в пространстве с исходным изображением.

плоскости и ось симметрии в молекуле дихлорметана

Ø Центр симметрии (i) – условная точка, равноудаленная от одинаковых атомов или групп атомов молекулы.

v Энантиомеры. Значительная часть хиральных молекул может существовать в виде двух неидентичных зеркальных отображений – энантиомеров. Энантиомеры также называют зеркальными изомерами.

Энантиомеры обладают одинаковым набором физико-химических констант, проявляют одинаковые химические свойства, но различаются по знаку оптического вращения. Поэтому в качестве синонима энантиомерам используют термин оптические изомеры. Другим существенным различием для многих энантиомеров является их разное поведение в биологических системах. Например, в начале главы мы упоминали об энантиомерных право- и левовращающих молочных кислотах, полученных в разных биохимических процессах. Структуры и константы этих соединений приведены ниже.

Рацемическая молочная кислота, являющаяся смесью равных количеств энантиомеров, оптически неактивна и имеет т. пл. 18 °С.

· Оптическая чистота. Исследователи не всегда имеют дело только с индивидуальными энантиомерами или рацематами. Часто вещество представляет собой смесь зеркальных изомеров с содержанием одного из компонентов меньше 100%, но больше 50%. В таких случаях говорят об оптической чистоте соединения. Определить оптическую чистоту (%) можно по формуле:

При расчете оптической чистоты считают, что смесь состоит из чистого вещества и рацемата. Поэтому, если в смеси 10% энантиомера А и 90% энантиомера Б, то считают, что она состоит из 20% рацемата АБ и 80% чистого энантиомера Б, и, следовательно оптическая чистота смеси = 80%.

6.3.2. Основные причины хиральности молекул

Рассмотрим основные причины хиральности молекул органических соединений.

v Хиральный центр. Обычно хиральность связана с наличием хирального центра. Чаще всего в его качестве выступает асимметрический атом углерода. Однако хиральность проявляется и для имеющих тетраэдрическое строение четырезамещенных производных кремния, серы, азота, фосфора и ряда других элементов.

S-изомер S-изомер R-изомер

§ Хиральные свойства выявлены также и для ряда трехзамещенных производных серы и фосфора, которые в пространстве имеют структуру пирамиды. Конфигурацию этих соединений можно рассматривать и как тетраэдрическую, если в качестве четвертого заместителя учитывать р-орбиталь неподеленной электронной пары.

R-изомер S-изомер

§ Третичные амины также имеют пирамидальное строение, но они не обладают конфигурационной устойчивостью, так как происходит пирамидальная инверсия – быстрое обращение конфигурации. Специальными методами, например, введением заместителей с гетероатомами, содержащими пару неспаренных электронов, можно повысить устойчивость конфигурации и выделить индивидуальные энантиомеры.

пирамидальная инверсия аминов S-изомер

v Ось хиральности. Хиральными свойствами могут также обладать молекулы, не имеющие хирального центра, но которым присуща ось хиральности.

§ В качестве примеров соединений обладающих хиральной осью можно рассмотреть производные алленов – соединений, имеющих две двойные связи у одного атома углерода. Так как две p-связи в этих соединениях расположены во взаимно перпендикулярных плоскостях, то при наличии хотя бы по одному заместителю у концевых атомов углерода молекула может существовать в виде двух энантиомеров.

§ Такие же взаимно перпендикулярные плоскости существуют у замещенных циклоалканов с экзоциклической двойной связью и у спиросоединений – бициклических систем с одним общим углеродным атомом.

R-изомер S-изомер R -изомер

Так как у таких хиральных молекул существует четыре заместителя обеспечивающих несимметричность, то их конфигурацию можно обозначать с помощью R,S-номенклатуры. Для этого вначале определим старшинство ближних заместителей, а затем – дальних. Если старшинство 3 первых по старшинству заместителей уменьшается по часовой стрелке, то это R-изомер, если против – S-изомер.

§ Осью хиральности обладают также и ряд производных бифенила. Сама молекула этого углеводорода плоская. Взаимное отталкивание пространственно сближенных заместителей, введенных в положения 2,2’, приводит к повороту вокруг s-связи. Дополнительное введение функций в положения 6,6’ размещает циклы во взаимно перпендикулярных плоскостях. Если заместители в положениях 2,2’ и 6,6’ различны, то молекула может быть представлена в виде пары зеркальных изомеров. Такой тип стереоизомерии называют атропоизомерией. Аналогично алленовым производным конфигурация атропоизомеров обозначается в рамках R,S-номенклатуры.

S-изомер R -изомер

Ключевым моментом для реализации атропоизомерии является наличие стерических (пространственных) препятствий свободному вращению вокруг s-связи. Например, на отдельные стереоизомеры были разделены 2,2’-ди-трет-бутилбифенил и 1,1’-бинафтил, у которых объемные заместители в фенильных кольцах закрепляют конфигурацию молекул.

(R)-2,2’-ди-трет-бутилбифенил (S)-1,1’-бинафтил

v Плоскость хиральности. Для проявления этого варианта хиральности молекула должна иметь плоскостной фрагмент, обычно p-связь или ароматический цикл, и с одной стороны этой плоскости «заместитель». Типичными примерами таких соединений являются транс-циклоалкены, p-комплексы алкенов или аренов и циклические производные аренов.

§ В транс—циклоалкенах углеводородная цепь располагается над плоскостью двойной связи, что дает молекуле возможность существовать в виде двух энантиомеров.

R- и S-изомеры транс-циклооктена

§ Аналогично p-комплексы алкенов и аренов с производными металлов могут существовать в виде структур с неидентичными зеркальными отображениями.

R- и S-изомеры p-комплекса о-толуилового альдегида с трикарбонилом хрома

§ Циклические полиметиленовые эфиры гидрохинона называют анса-соединениями (от лат. ansa – ручка), так как из-за пространственных препятствий полиметиленовая цепь располагается перпендикулярно плоскости фенола. При наличии хотя бы одного заместителя в ароматическом цикле возможна реализация двух зеркальных конфигураций.

анса-соединение [2,2]-, [3,3]- и [4,4]-парациклофанкарбоновые кислоты

Существенную роль в устойчивости таких изомеров играет размер эфирного цикла. Так при n=8 соединение существует в виде двух энантиомеров, при n=9 нагрев выше 70 °С приводит к рацемизации вещества, а в случае n=10 можно вести речь только о конформационных изомерах, но не о конфигурации.

§ Подобное явление наблюдается и для парациклофанов – циклических систем, в которых два бензольных цикла сшиты двумя олигометиленовыми цепями. Для [2,2]- и [3,3]-парациклофанкарбоновых кислот с этиленовыми и триметиленовыми мостиками существуют зеркальные изомеры, а в случае [4,4]-парациклофанкарбоновой кислоты с тетраметиленовыми мостиками возможен оборот бензольного цикла вокруг оси и оптические антиподы не были выделены.

v Хиральная спираль. Структуры ряда соединений в пространстве образуют элементы спирали, которая может быть как левозакрученной, так и правозакрученной. Разберем несколько примеров структур с хиральной спиралью.

В конденсированном многоядерном ароматическом соединении гексагелицене концевые ароматические циклы из-за взаимного отталкивания не могут располагаться в одной плоскости, а размещаются друг над другом, закручивая структуру в спираль. Аналогично в 4,5-диметилфенантрене из-за стерических препятствий, создаваемых метильными группами, циклы выходят из одной плоскости, образуя фрагмент спирали. Данное соединение может быть разделено на индивидуальные энантиомеры, которые правда, легко рацемизируются.

гексагелицен 4,5-диметилфенантрен

Диастереомерия

Диастереомеры в отличие от энантиомеров имеют различные физические константы и часто отличаются по химическим свойствам. Они подразделяются на две основные группы:

§ p-диастереомеры, которые отличаются различным расположением заместителей относительно плоскости симметрии p-связи, и

§ s-диастереомеры, имеющие два или более асимметрических центра, или особого строения циклические производные.

v p-Диастереомерия (геометрическая изомерия). Алкены общей формулы RR1C=CR2R3 при условии R¹R1 и R2¹R3 могут существовать в виде диастереомеров (геометрических изомеров). Следует выделить два условия, необходимых для существования геометрических изомеров. Первое – наличие p-связи, препятствующей свободному вращению и, соответственно, переходу одного изомера в другой. Второе – нелинейность структуры, в результате чего заместители различным образом размещаются в пространстве.

Геометрические изомеры различаются по физико-химическим свойствам. Например, фумаровая и малеиновая кислоты имеют свой индивидуальный набор констант и, кроме того, малеиновая кислота способна образовывать циклические ангидриды, а фумаровая нет.

фумаровая кислота, т. пл. 296,4 °С малеиновая кислота, т. пл. 140 °С

Для обозначения конфигурации p-диастереомеров с достаточно простой структурой используют цис-,транс-номенклатуру, а для более сложных – E,Z-номенклатуру.

Этот тип изомерии также относится к другим соединениям, содержащим двойную связь, например, существуют геометрические изомеры относительно связи N=N у арилдиазотатов.

транс— и цис-фенилдиазотат калия

§ Син-,анти-изомерия. Связь С=N достаточно прочна и нелинейно связана с заместителями, что обеспечивает возможность существования p-диастереомеров для соединений с такой группировкой. Для обозначения конфигурации подобных соединений традиционно используют обозначения син— и анти-, которые аналогичны понятиям цис— и транс-.

Следует учитывать, что для разных классов соединений обозначения син— и анти— относят к разным группировкам. Так, для азометинов оценивают взаимное расположение радикалов у связи С=N, а у оксимов и гидразонов сравнивают положение атома водорода у углерода и заместителя у атома азота.

v s-Диастереомерия. Типично проявление этого типа стереоизомерии для соединений, имеющих два и более асимметрических центра. Теоретическое количество стереоизомеров определяется по формуле N = 2n, где n – число асимметрических атомов. В число этих пространственных изомеров входят как энантиомеры, так и диастереомеры.

Традиционным являетсярассмотрение этого явления на примере молекулы винной кислоты НО2ССН(ОН)СН(ОН)СО2Н, содержащей два асимметрических атома углерода. Теоретическое количество стереоизомеров для этого соединения N = 22 = 4.

Рассмотрим возможные пространственные структуры для этого соединения. Левая пара представляет собой зеркальные изомеры. Первую из них обозначают как D-винную кислоту, так как оба асимметрических центра имеют D-конфигурацию*, или (R,R)-винную кислоту. Вторую, соответственно, как L- или (S,S)-винную кислоту. Как энантиомеры они отличаются только знаком вращения плоскополяризованного луча света.

Вторая пара проекций из-за наличия внутренней плоскости симметрии является идентичными изображениями и представляет собой мезо-форму винной кислоты. Мезо-винная кислота по отношению к D- или L-винной кислоте является s-диастереомером, со своим набором физико-химических констант. Так как верхняя и нижняя части молекулы являются зеркальными отображениями друг друга, то она оптически не активна.

Конфигурацию диастереомеров с двумя асимметрическими центрами также обозначают с помощью префиксов эритро— и трео-, для которых функциональные группы в проекции Фишера находятся, соответственно, по одну сторону или по разные. Эти конфигурационные обозначения вошли в состав ряда тривиальных названий, например, моносахариды треоза и эритроза, аминокислота треонин.

эритро— и трео-конфигурации D-эритроза D-треозаL-треонин

L-винная кислота, как продукт окисления соответствующего моносахарида, в этом случае называется D-треаровой, а мезо-винная кислота – эритраровой кислотой.

v Диастереомерия циклических производных. Дизамещенные циклоалканы с точки зрения стереохимии во многом подобны алкенам. Отсутствие свободного вращения вокруг s-связей и нелинейность молекулы приводит к возможности существования диастереомерных молекул. Для обозначения конфигурации таких молекул используют обозначения цис— и транс-.

1,4-цис— и 1,4-транс-дихлорциклогексаны

Следует особо отметить, что диастереомерными могут быть и ахиральные молекулы. Например, из двух диастереомеров: 1,4-транс-дихлорциклогексана и 1,4-цис-дихлорциклогексана, первая молекула имеет центр симметрии, а вторая – плоскость симметрии, следовательно, они ахиральны.

В свою очередь, 1,3-транс-дихлорциклогексан, который в отличие от 1,3-цис-дихлорцикло­гексана не имеет плоскости симметрии, – хирален и существует в виде двух энантиомеров.

1,3-цис— и 1,3-транс-дихлорциклогексаны

§ Еще одним примером цис-,транс-изомерии могут послужить конденсированные бициклоалканы.

цис— и транс-декалины

§ Более сложно обозначить конфигурацию трех- и более замещенных циклов. Вначале выбирается заместитель, относительно которого рассматривается расположение в пространстве других заместителей. В качестве точки отсчета берется или старшая по правилам ИЮПАК функциональная группа или заместитель с меньшим локантом. Обозначают такой центр буквой r.

§ Для описания конфигурации производных би- и полициклических систем используют префиксы экзо— (направление заместителей во внешнюю сферу молекулы) и эндо— (направление заместителей во внутреннюю сферу молекулы).

экзо— и эндо 1-хлорнорборнаны

§ В ряде случаев определения син— и анти— используют и для обозначения конфигурации соединений, не содержащих азота. Например, для производных норборнена конфигурация анти— показывает удаленное положение в пространстве функциональной группы относительно двойной связи, а син— – сближенное.

син— и анти 7-хлорнорборнены

§ Для обозначения конфигурации стероидных соединений – производных пергидроциклопетанофенантрена, имеющих тривиальные названия, используют a,b-систему. В этом случае полициклическую систему рассматривают как находящуюся в плоскости листа бумаги. Заместители, расположенные под плоскостью, обозначают символом a, а находящиеся над плоскостью – b.