Какое свойство нейронов лежит в основе научения
В основе процессов научения и памяти, проявляющихся на поведенческом уровне целостного организма, лежит свойство пластичности нейрона, т.е. способности его к перестройке своих функциональных свойств. Выделяют несколько основных проявлений пластичности: 1) привыкание; 2) сенситизация; 3) клеточные аналоги ассоциативного обучения; 4) долговременная посттетаническая потенциация; 5) долговременная депрессия; 6) пластичность пейсмекерного механизма клетки.
Привыкание нейрона выражается в постепенном ослаблении его реакции на повторяющийся относительно нейтральный раздражитель. Если же параметры раздражителя изменяются или появляется новый стимул, то реакция нейрона восстанавливается.
Сенситизация (сенсибилизация) нейрона – это временное усиление его реакции или появление ее на ранее неэффективный раздражитель, особенно в тех случаях, когда он неоднократно связывается с субъективно приятными или неприятными воздействиями. Сенситизация по значению противоположна привыканию. Например, сенситизация наступает при переходе из света в темноту в результате темновой адаптации, когда сначала не видимые предметы после некоторого нахождения в темноте начинают восприниматься палочками сетчатки. Сенситизация может сохраняться от нескольких секунд до дней и недель. Считают, что сенситизация обусловлена активацией модулирующих нейронов, вызываемой сильным посторонним раздражителем.
Клеточные аналоги ассоциативного обучения можно наблюдать у нейронов многих структур мозга. Примерно 40 % нейронов гиппокампа способны к обучению в виде формирования условного рефлекса. Условный рефлекс образуется у нейрона в том случае, если к нему последовательно, через небольшое время поступают сигналы от условного и безусловного раздражителей. Условным стимулом может стать любое, вначале индифферентное сенсорное или электрическое раздражение, которое вызывает лишь подпороговую реакцию в виде ВПСП. Безусловный раздражитель должен вызывать у нейрона разряды, т.е. потенциалы действия. Под влиянием неоднократного сочетания индифферентного раздражителя с безусловным нейрон, способный к ассоциативному обучению, начинает отвечать на ставший условным (бывший индифферентный) стимул реакцией, которая ранее возникала только на безусловный раздражитель.
В осуществлении привыкания, сенситизации и ассоциативного обучения нейрона определяющую роль играют ионные механизмы синаптической передачи нервных импульсов, сильно зависящие от активности модулирующих нейронов. При развитии привыкания модулирующие нейроны не активны. Многократно повторяющееся поступление одинаковых сигналов в пресинаптический отдел вызывает инактивацию кальциевых каналов в нервном окончании. Поступление ионов Ca2+ в пресинаптический отдел падает и количество выделяемого в синаптическую щель медиатора уменьшается (рис. 106, А).
При сенситизации, вызываемой сильным посторонним стимулом, который действует одновременно с основным раздражителем, активируются модулирующие нейроны. Они образуют на пресинаптических окончаниях аксона чувствительного нейрона синапсы, выделяющие медиатор серотонин. Серотонин взаимодействует с аденилатциклазой, что вызывает инактивацию калиевых каналов, приводящую к удлинению потенциала действия у чувствительного нейрона. В результате чувствительный нейрон выделяет больше, чем обычно, медиатора в синаптическую щель и реакция постсинаптического нейрона возрастает (рис. 106, Б).
При ассоциативном обучении процессы, происходящие в нейронах, более сложны, чем во время привыкания и сенситизации. Особенностью ассоциативного обучения является наличие подкрепления, которым может являться сильное безусловное раздражение. Было выдвинуто два принципа ассоциативного обучения. Согласно принципу пре-постсинаптического совпадения, предложенного Д. Хеббом, необходимо совпадение активности пресинаптического и постсинаптического нейрона для усиления связи между ними (рис. 107, А). Э. Кэндел и Р. Хокинс выдвинули принцип пре-модулирующего совпадения, или зависящего от активности обучения.
В случае пре-модулирующего совпадения на пресинаптическом окончании сенсорного нейрона расположен серотонинергический синапс модулирующего нейрона (рис. 107, Б). В результате поступления импульсов в пресинаптическое окончание по аксону сенсорного и модулирующего нейронов возникает эффект, аналогичный сенситизации, т.е. происходит облегчение выделения медиатора и передачи импульса к постсинаптическому нейрону.
Долговременная посттетаническая потенциация (синаптическое облегчение, постсинаптическая потенциация) – это улучшение проведения в синапсах после кратковременного раздражения афферентных путей. Впервые ее обнаружил у нейронов гиппокампа норвежский ученый П. Андерсен с сотрудниками. Применив высокочастотную электрическую стимуляцию для вызывания короткой серии потенциалов действия в пресинаптическом нейроне, они регистрировали усиление ответов постсинаптического нейрона на последующие одиночные импульсы, приходящие от пресинаптической клетки. Было установлено, что долговременная потенциация обусловлена усиленным выделением медиатора из пресинаптических окончаний.
Это выделение стимулируется специальным веществом (возможно, окисью азота), которое образуется в постсинаптическом нейроне и поступает ретроградно через синаптическую щель в пресинаптический нейрон. Синтез этого вещества осуществляется через цепь реакций, которые запускаются при избытке ионов кальция, поступающих в постсинаптический нейрон через каналы, связанные с NMDA-рецепторами (рис. 108). Рецепторы получили такое название, поскольку активируются синтетическим аналогом глутамата N-метил-D-аспартатом. NMDA-рецепторы локализованы в постсинаптической мембране, медиаторами для них служит глутамат. Ворота каналов, связанных с NMDA-рецепторами, открываются только в том случае, когда постсинаптическая мембрана сильно деполяризована, а к рецепторам присоединен медиатор глутамат. Деполяризация постсинаптической мембраны снимает блокаду кальциевых каналов в NMDA-рецепторах, которая осуществляется внеклеточным магнием. В постсинаптической мембране, кроме NMDA-рецепторов, имеются так-же не-NMDA-рецепторы, которые под действием глутамата сразу открывают кальциевые ионные каналы даже в отсутствие сильной деполяризации мембраны.
Каналы, связанные с NMDA-рецепторами, находясь в открытом состоянии, пропускают очень большой поток ионов Ca2+. NMDA-рецепторы играют основную роль в долговременной посттетанической потенциации. Если их избирательно заблокировать, то долговременная потенциация не происходит, холя синаптическая передача не нарушается. Искусственно регулируя внутриклеточный уровень ионов Ca2+, можно усилить долговременную потенциацию или предотвратить ее.
Степень выраженности синаптического облегчения возрастает с увеличением частоты импульсов. Оно максимально, когда импульсы поступают в синапс с интервалом в несколько миллисекунд. Электронно-микроскопическими исследованиями подтверждена связь долговременной потенциации с увеличением количества синапсов на дендритах нейронов гиппокампа и изменением структуры синапсов. Долговременная постсинаптическая потенциация выявлена и в других структурах мозга: мозжечке, миндалине.
Длительность посттетанической потенциации зависит от свойств синапса и характера раздражения. После одиночных стимулов она выражена слабо, но после серии раздражений посттетаническая потенциация может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов. Это крайне важно как для выработки условных рефлексов, так и для любого обучения.
Долговременная депрессия (синаптическая депрессия) была открыта в мозжечке у клеток Пуркинье, а впоследствии обнаружена в гиппокампе, таламусе, коре больших полушарий и др. Она заключается в длительном снижении проводимости через синапс и развивается при продолжительном поступлении импульсов. Долговременную депрессию можно вызвать совместным низкочастотным раздражением двух входов к клетке Пуркинье: входа к ее дендритам через параллельные волокна и входа от лазающих волокон. Долговременная депрессия объясняется расходованием медиатора, накоплением продуктов распада веществ, в частности повышением кислотности среды при длительном проведении возбуждения по одним и тем же нейронным цепям.
Пластичность пейсмекерного механизма – это способность особых нейронов-пейсмекеров изменять свою активность под влиянием поступающих сигналов, вызываемых последовательными раздражениями. Пейсмекеры (водители ритма) представляют собой источники активности мозга, генерирующие собственный эндогенный ритм. В роли пейсмекеров могут выступать нейронная сеть или отдельные нейроны, способные генерировать ритмическую импульсную активность.
Самый простой сетевой пейсмекер состоит из двух нейронов, соединенных положительной обратной связью. Такая структура обеспечивает межклеточную реверберацию сигнала (его многократное отражение, повторение движения по кругу). Воздействуя на один из нейронов сетевого пейсмекера, можно управлять его работой, включая или выключая реверберацию нервного импульса.
Пейсмекером может быть и один нейрон, в котором возникает внутриклеточная реверберация импульса от тела нейрона к окончанию аксона и обратно или в сому (тело) которого встроен генератор ритмической активности. Синаптические и гуморальные влияния, действие пептидов, внесинаптическое влияние медиаторов включают и выключают режим пейсмекерной активности.
Пейсмекерные нейроны используются для управления реакциями организма. С их помощью реализуются генетические программы, например, локомоции (ходьба, бег).
Пейсмекерный механизм обладает пластичностью, которая выражается в том, что ответ нейрона меняется по мере повторения действия одиночных раздражителей. В том случае, когда ответ пейсмекерного нейрона слабеет от раздражения к раздражению, этот процесс по аналогии с угасанием поведенческой реакции называют привыканием. Если реакция нейрона от раздражения к раздражению возрастает, то это называется фасилитацией.
Пластические свойства пейсмекерного механизма существенно расширяют адаптационные возможности организма в использовании наследственных (генетических) программ поведения.
Пластичность— фундаментальное свойство клетки, которое проявляется в относительно устойчивых модификациях реакций нейрона и во внутриклеточных его преобразованиях, обеспечивающих изменение эффективности и направленности межнейронных связей.
Свойство пластичности нейрона лежит в основе процессов научения и памяти целостного организма, проявляющихся на поведенческом уровне. Выделяют несколько основных феноменов пластичности: привыкание, сснситизацию, клеточные аналоги ассоциативного обучения, явления долговременной потенциации и долговременной депрессии, пластичность пейсмекерного механизма клетки.
Привыкание нейрона выражается в постепенном ослаблении его реакции на повторяющийся раздражитель. Восстановление реакции происходит в результате изменения стимула или применения нового, а также после прекращения привычной стимуляции. Время восстановления реакции (секунды — недели) зависит от стимуляции и изучаемого объекта.
Сенситизация нейрона— временное усиление его реакции или появление ее на ранее неэффективный стимул, возникающее в результате какого-либо сильного воздействия (например, электрического тока). Время ее сохранения — от нескольких секунд до дней и недель. Сенситизацию связывают с активацией модулирующих нейронов, вызываемой сильным биологически значимым воздействием.
Долговременная потенциация (1оп§-1егт-ро1еп11аг1оп, ЫТ) впервые описана для нейронов гиппокампа. В 1973 г. Т. Блис и Т. Лемо, работая в лаборатории П. Андерсена в Осло (Норвегия), впервые показали, что нейроны гиппокампа обладают выраженными пластическими свойствами, нужными для обучения. Применив высокочастотную электрическую стимуляцию, чтобы вызвать короткую серию ПД в пресинаптическом нейроне, они получили эффект усиления ответов постсинаптического нейрона на последующие одиночные импульсы, приходящие от пресинапти-ческой клетки. Эффект мог сохраняться в течение часов—недель. Они назвали такое усиление синаптической проводимости долговременной потенциацией, предположив, что постсинаптическая клетка выделяет ретроградный мессенджер, который способен проникать через мембрану пресинаптической клетки. Этим мессенджером, возможно, является окись азота, которая определяет пресинаптическое облегчение у гиппокампальных нейронов млекопитающих.
Долговременная потенциация(ДВП) в гиппокампе удовлетворяет выдвинутому Д. Хеббом критерию обучения — совпадению
пресинаптической и постсинапти ческой активности нейрона. Этот принцип был сформулирован Д. Хеббом в 1949 г. в книге -Юргани-зация поведения» в качестве условия, необходимого для образования новых нейронных ансамблей в процессе обучения.
В опытах на срезах гиппокампа П. Андерсен и его сотрудники (Апаегзеп Р. е( а1., 1977) показали, что долговременная потенциа-ция обусловлена усиленным выделением медиатора из пресинап-тических окончаний. С помощью электронного микроскопа была подтверждена связь долговременной потенциации с увеличением шипиков на дендритах нейронов гиппокампа и изменением структуры синапсов.
Позже ДВП была обнаружена в других структурах мозга — миндалине, мозжечке. ДВП относится к определенному синаптичес-кому контакту. Она выявлена у идентифицированного синапса в простой нервной системе моллюска-
Долговременную потенциацию(ДВП) можно обнаружить по увеличению амплитуды и крутизныВПСП, повышению вероятности генерацииПД, а также по увеличению числа спайков на один тестирующий стимул. Долговременная потенциация часто используется как удобная модель для изучения механизмов научения.
Долговременная депрессия (1оп§-1егт-(1ерге55юп, ЬТО ) состоит в длительном снижении проводимости через синапс. Сравнительно недавно долговременная депрессия (ДВД) обнаружена в коре мозжечка у клеток Пуркинье.Ее можно вызвать совместной низкочастотной стимуляцией (1-4 Гц) двух входов к клеткам Пуркинье: афферентного входа через параллельные волокна к ее дендри-там и входа от лазящих волокон из нижней оливы, посылающей сигналы о совершаемых двигательных рефлексах.
Сигнал от лазящего волокна увеличивает приток ионов Са^ к клеткам Пуркинье. Это вызывает в нейроне каскад преобразований, где главная роль принадлежит процессам фосфорилирования-дефос-форилирования. Предполагают, что ДВД возникает вследствие того, что ионы Са^ активируют белок фосфатазу, который обеспечивает дефосфорилирование рецепторов на дендритах клеток Пуркинье, снижая тем самым их синаптическую проводимость. Не исключается возможность и второго механизма торможения клеток Пуркинье через долговременную потенциацию тормозного входа к ним от корзин-чатых интернейронов. ДВД возникает только на тех синапсах параллельных волокон к клеткам Пуркинье, возбуждение которых по времени совпадает с сигналом, приходящим из нижней оливы.
Таким образом, долговременная депрессия в клетках Пуркинье — тот механизм пластических изменений в нейроне, благодаря которому в мозжечке формируются условные рефлексы.
Клеточные аналоги ассоциативного обучения можно получить ро многих структурах мозга. Так, 40% нейронов гиппокампа способны к обучению (Котляр Б.И., 1986). Процедура формирования условного рефлекса у нейрона требует, чтобы к нему последовательно, с небольшой задержкой приходили сигналы от условного и безусловного стимулов. Условным стимулом может быть любое сенсорное или электрическое раздражение, которое вызывает лишь подпороговую реакцию (ВПСП). Безусловный раздражитель должен вызывать у нейрона спайковые разряды (ПД). Под влиянием сочетания «индифферентного» раздражителя с безусловным нейрон, способный к ассоциативному обучению, начинает отвечать на условный стимул реакцией, которая ранее возникала только на безусловное раздражение.
У отдельного нейрона можно выработать не только классический условный рефлекс, но и инструментальный. Впервые это показали исследователи из Мичигана Джеймс и Мариана Олдс в 1961 г., а затем и другие исследователи. В опытах Э. Фетца и М.Э. Бейкер (Ре^г Е., Вакег М., 1973) с помощью вживленных электродов регистрировали активность нейронов в двигательной коре у бодрствующей обезьяны. Когда частота ПД случайно превышала некоторый уровень, шкала прибора перед обезьяной освещалась и животное получало положительное подкрепление — несколько капель фруктового сока. В результате такой процедуры активность нейрона возрастала до того уровня, который подкреплялся. С отменой подкрепления частота ПД возвращалась к исходному, фоновому значению (угасание инструментального рефлекса). Параллельная регистрация ЭМГ и механограммы мышцы задней стопы показала, что возрастание частоты спайков нейрона двигательной коры, вызванное обучением, несколько опережает начало электрической и механической активности мышцы. Это позволило утверждать, что инструментальный условный рефлекс был выработан у нейрона, который и запускал двигательную реакцию, а не наоборот.
Многие исследования были посвящены формированию аналогов условного рефлекса на различных модельных системах; срезах мозга, изолированной нервной системе моллюска, синапти-чески связанных нейронах. Особенно впечатляющими оказались результаты изучения клеточных механизмов пластичности на полностью изолированной соме нейрона. Этот препарат впервые был получен у аплизии и применен Р. Баумгартеном с соавторами (ВашпеаПепК.1. е1 а1.. 1971).
На виноградной улитке ассоциативное обучение у полностью изолированного нейрона было исследованоТ.Н. Греченко (1979). Сому нейрона, изолированную от отростков, получают при помо-
щи обработки ганглиев виноградной улитки протеомитическим ферментом — трипсином с последующим выдерживанием в термостате при температуре 37—38°С в течение 15—20 мин. После такой процедуры нейроны лишаются отростков. Изолированный нейрон может состоять только из сомы или из сомы с культей аксона. Он сохраняет присущую ему фоновую ативность, тип хемочувствительности.
В качестве условного стимула (УС) использовались микроаппликация медиаторов (ацетилхолина или серотонина) или прямая деполяризация током через внутриклеточный электрод- Все условные стимулы вызывали лишь ВПСП и были подпороговыми для ПД. В качестве безусловного стимула (БС) применялся раздражитель большой силы, который вызывал устойчивую генерацию ПД. Интервал времени между УС и БС 5—500 мс, интервал между парами стимулов — от 40 с до 3 мин. Через 10—15 сочетаний условный стимул начинал вызывать реакцию, характерную для БС. Условный ответ у разных нейронов сохранялся в течение 5—40 мин. Дополнительное обучение увеличивало время сохранения следового эффекта. Неподкрепление вело к постепенному угасанию условной реакции. 80% нейронов (из 503) продемонстрировали феномен отсроченного обучения. Условный ответ после прекращения процедуры обучения появлялся не сразу, а спустя некоторое время. Интервал от момента прекращения обучения до достижения максимального следового эффекта для разных нейронов составлял от 1—3 до 60 мин и более (Греченко Т.Н., Соколов Е.Н., 1987).
Был выявлен локальный характер обучения на одном нейроне. Условные и безусловные раздражители действуют через отдельные локусы мембраны, и условный ответ формируется только между теми участками мембраны, к которым направленыУС и БС. Поэтому на одном изолированном нейроне можно выработать параллельно несколько различных условных рефлексов, включая диф-ференцировку, а также получить их селективное угасание. Эти результаты невозможно объяснить механизмом пресинаптической пластичности: полностью изолированные нейроны лишены каких-либо контактов с другими нейронами.Они указывают на роль пост-синаптическогои, вероятно, молекулярных механизмов в становлении следов памяти.