Альдегиддегидрогеназа в каких продуктах
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 8 апреля 2017;
проверки требуют 8 правок.
Алкогольдегидрогеназа (алкоголь: НАД±оксидоредуктаза, КФ 1.1.1.1) — фермент класса дегидрогеназ, катализирующий окисление спиртов и ацеталей до альдегидов и кетонов в присутствии никотинамидадениндинуклеотида (НАД).
Алкогольдегидрогеназы (алкоголь: НАД±оксидоредуктазы) являются димерами, состоящими из субъединиц с молекулярным весом около 40 000 и содержащими ион цинка Zn2+.
Функции[править | править код]
Катализирует реакцию: этанол + НАД+ ⇌ ацетальдегид + НАДН + H+.
Является специфическим для клеток печени. Появление его в сыворотке крови свидетельствует о повреждении клеток печени. Резкое повышение содержания фермента наблюдается при острых гепатитах (при этом его показатели приходят к норме раньше, чем показатели трансаминаз). При обтурационной желтухе, циррозах печени, инфаркте миокарда, мышечной дистрофии Эрба обычно не наблюдается повышения активности фермента в крови.
Механизмы действия[править | править код]
Оптимум действия фермента находится при pH 8,0. Цианиды, йодоацетат тормозят действие энзима.
Распространение[править | править код]
В больших количествах фермент находится лишь в печени, но небольшое количество также содержат почки. Следы фермента также обнаруживаются в сердечной и скелетной мускулатуре человека. В сыворотке крови здорового человека отсутствует.
Активность алкогольдегидрогеназы в организме человека зависит от возраста, пола, этнической принадлежности, генетической предрасположенности. Например, молодые женщины не могут обрабатывать алкоголь с той же скоростью, что и молодые мужчины, потому что они не экспрессируют алкогольдегидрогеназу так же высоко, хотя обратное верно для среднего возраста.[1] С ростом частоты и регулярности употребления алкоголя активность алкогольдегидрогеназы снижается[2].
Фармакогенетика алкогольдегидрогеназы[править | править код]
Алкогольдегидрогеназа (АДГ) — фермент, представленный различными формами. Были охарактеризованы 5 классов АДГ. Их фармакогенетика не была широко изучена, но хорошо известны их субстраты: кроме этанола и других алифатических спиртов, включает 4-гидроксиноненаль, альдегиды, полученные перекисным окислением липидов, стероиды, гидроксилированные жирные кислоты, промежуточные соединения медиаторных путей в процессе образования ретиноевой кислоты из витамина А[3].
Класс I (ADH1)[править | править код]
Обладают этанол-окислительной активностью. Гены трех типов ADH1A, ADH1B, и ADH1C кодируют α-, β-, и γ-субъединицы, которые могут образовывать гомо- и гетеродимеры, которые ответственны за большую часть окислительной активности печени по отношению к этанолу[4]. Некоторые исследования продемонстрировали меньший риск стать алкоголиком для азиатов с наличием ADH1B2 аллеля (частота 60—80 % в азиатских популяциях и около 4 % в безалкогольных европейских популяциях)[5]. Также некоторые исследования указывают на распространение аллеля ADH1C1 среди безалкогольной популяции[6].
Класс III (ADH3)[править | править код]
Высоко консервативны, активны по отношению к глутатион-конъюгированному формальдегиду, а также к глутатион-NO и к свободным гидроксилированным жирным кислотам и лейкотриенам. Ферменты класса III участвуют в пути ликвидации формальдегида и имеют древнее происхождение от прокариот, но, несмотря на это, формы фермента АДГ3 варьируются незначительно[3].
Класс IV (ADH4)[править | править код]
Обладают ретинол-дегидрогеназной активностью, участвуют в формировании ретиноевой кислоты и, следовательно, в регуляции дифференцировки клеток позвоночных[7].
Влияние различных АДГ на метаболизм этанола[править | править код]
На основании кинетических свойств различных вариантов и предполагаемого содержания фермента АДГ в печени, исследователи рассчитали вклад различных ферментов АДГ на способность печени окислять этанол. Для человека (средний вес которого 70 кг), у которого концентрация этанола в крови приблизительно 100 мг/100 мл, если он гомозиготен по ADH1B1 и ADH1C1 ферменты класса I окисляют 70 % этанола. Для человека гомозиготного по ADH1B1 и ADH1C2 окислительная способность составляет 80 %. Присутствие ADH1C2 аллели будет связан со слегка пониженной окислительной способности, в то время как наличие adh1b2 и adh1b3 аллели было бы связано с существенно более высокой окислительной способности (то есть более быстрое окисление этанола в ацетальдегид). Эти расчеты приближены, так как не учитывают размер печени и различия экспрессии генов[8].
Гены ADH1B и ALDH2 (ген, кодирующий одного из представителей семейства альдегиддегидрогиназ) являются наиболее сильно связаны с риском развития алкоголизма. Они способны уменьшить риск алкоголизма путем увеличения локальных уровней ацетальдегида, либо за счет быстрого окисления этанола, либо за счет медленного окисления ацетальдегида. Точный баланс между скоростями окисления этанола и ацетальдегида может иметь решающее значение при определении концентрации ацетальдегида в клетках, таким образом, что небольшие различия в относительной активности ADG и ALDH могут вызвать значительные различия в концентрации ацетальдегида)[9].
Из-за этого тонкого баланса, влияние вариаций генов ADG и ALDH на риск развития алкоголизма может быть продемонстрировано только независимо друг от друга, то есть, исследователи могут определить различия в риске между людьми, несущими различные аллели одного гена, но идентичные аллели других генов[4].
Алкогольдегидрогеназа и витамин А[править | править код]
Семейство ферментов алкогольдегидрогеназ (АДГ) может принимать участие в метаболизме ретинола (витамина А), а также в метаболизме этанола. Некоторые члены семейства АДГ предпочитают ретинол в качестве субстрата вместо этанола, и их способность окислять ретинол конкурентно ингибируется высокими концентрациями этанола. Кроме того, существует семейство альдегиддегидрогеназ (ALDH), содержащее несколько представителей, предпочитающих ретиналь в качестве субстрата вместо ацетальдегида[10].
Конформационные изменения и катализ алкогольдегидрогеназы[править | править код]
Как показано с помощью рентгеновской кристаллографии, в печени лошади алкогольдегидрогеназа претерпевает глобальные конформационные изменения при связывании НАД+ или НАДН, включающие поворот каталитического домена относительно кофермент-связывающего домена и перестройку активного сайта для получения каталитически-активного фермента. Изменение конформации требует полного кофермента и зависит от различных химических или мутационных замен, которые могут увеличить каталитическую активность за счет изменения кинетики изомеризации и скорости диссоциации коферментов[11].
После того, как фермент связал НАД+, субстрат вытесняет гидроксид, связанный с каталитическим цинком. Этот обмен может включать реакцию двойного замещения, где карбоксильная группа остатка глутаминовой кислоты сначала замещает гидроксид, а затем субстрат замещает остаток глутамата. В полученном фермент-НАД+-алкоголятном комплексе атом водорода переносится на кофермент[11].
См. также[править | править код]
- ADH1B
Примечания[править | править код]
- ↑ Parlesak A., Billinger M.H., Bode C., Bode J.C. Gastric alcohol dehydrogenase activity in man: influence of gender, age, alcohol consumption and smoking in a caucasian population (англ.) // Alcohol and Alcoholism (англ.)русск. : journal. — 2002. — Vol. 37, no. 4. — P. 388—393. — doi:10.1093/alcalc/37.4.388. — PMID 12107043.
- ↑ Фармацевтическая опека: клинико-фармацевтические аспекты применения алкоголя в медицине
- ↑ 1 2 Jörnvall, H., Höög, J. O., Persson, B. & Parés, X. Pharmacogenetics of the alcohol dehydrogenase system. Pharmacology 61, 184-91 (2000).
- ↑ 1 2 Edenberg, H. J. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res. Health 30, 5-13 (2007).
- ↑ Whitfield, J. B. et al. ADH Genotypes and Alcohol Use and Dependence in Europeans. Alcohol. Clin. Exp. Res. 22, 1463—1469 (1998).
- ↑ Borràs, E. et al. Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in europeans: the ADH2*2 allele decreases the risk for alcoholism and is associated with ADH3*1. Hepatology 31, 984-9 (2000).
- ↑ Involvement of Alcohol Dehydrogenase, Short-Chain Dehydrogenase/Reductase, Aldehyde Dehydrogenase, and Cytochrome P450 in the Control of Retinoid Signaling by Activation of Retinoic Acid Synthesis — Biochemistry (ACS Publications). doi:10.1021/bi961176%2B (Accessed: 15th May 2016)
- ↑ O’Connor, S., Morzorati, S., Christian, J. & Li, T.-K. Clamping Breath Alcohol Concentration Reduces Experimental Variance: Application to the Study of Acute Tolerance to Alcohol and Alcohol Elimination Rate. Alcohol. Clin. Exp. Res. 22, 202—210 (1998).
- ↑ Kitson, K. E. Regulation of Alcohol and Aldehyde Dehydrogenase Activity: A Metabolic Balancing Act With Important Social Consequences. Alcohol. Clin. Exp. Res. 23, 955—957 (1999).
- ↑ Zile, M. H. Symposium : Functional Metabolism of Vitamin A in Embryonic Development Vitamin A and Embryonic Development : An Overview 1 , 2. 455—458 (1998).
- ↑ 1 2 Plapp, B. V. NIH Public Access. 493, 3-12 (2011)
Ссылки[править | править код]
- Алкогольдегидрогеназа в Химической энциклопедии
- Алкогольдегидрогеназа млекопитающих — объект молекулярной медицины
Почему одни люди даже после двух бокалов пива едва стоят на ногах и чувствуют себя очень плохо, а другие могут практически без последствий выпить бутылку коньяка? Почему алкоголь пьют почти все, но зависимость развивается только у определенных людей? Все зависит от ферментов, которые вырабатываются в организме пьющего, в частности – от синтеза алкогольдегидрогеназы.
Для справки: Алкогольдегидрогеназа – фермент, синтезирующийся в организме человека и выполняющий основную роль при расщеплении алкоголя. Для его утилизации вырабатывается ацетальдегидрогеназа. Эти ферменты синтезируются у всех людей, независимо от того, употреблял человек спиртные напитки или нет, и необходимы, прежде всего, для расщепления и выведения эндокринного алкоголя, образующегося в организме естественным образом.
Алкогольдегидрогеназа и ацетальдегидрогеназа бывают двух разновидностей. В зависимости от того, как эти виды ферментов сочетаются между собой, у человека может быть склонность к алкогольной зависимости или напротив непереносимость спиртного. Выработка алкогольдегидрогеназы или ацетальдегидрогеназы определенного типа зависит от особенностей генотипа. При развитии организма образуются различные варианты сочетаний генов, которые и определяют эффективность ферментов. По принципу действия выделяют, так называемую, «быструю» и «медленную» алкогольдегидрогеназу.
Особенности «быстрого» и «медленного» видов алкогольдегидрогеназы
- «Быстрый» фермент почти в девяносто раз эффективнее справляется с расщеплением этанола в ацетальдегид, чем «медленный» аналог. Если человек, у которого синтезируется этот вид алкогольдегидрогеназы,принимает алкоголь, у него резко возрастает содержание в крови токсичных веществ. У пьющего быстро появляется ощущение опьянения, за которым в течение небольшого времени следуют похмелье, отрезвление. При выработке «быстрого» фермента зависимость от спиртного развивается медленнее, однако такое стремительное увеличение количества ацетальдегида в крови опасно сильным токсическим отравлением (интоксикацией).
- «Медленный» фермент менее активно участвует в процессах расщепления алкоголя. Непереработанный спирт долгое время остается в крови, что приводит к более позднему опьянению и, как следствие, к позднему отрезвлению. Если человек, у которого синтезируется «медленная» алкогольдегидрогеназа, часто употребляет алкоголь, вероятность появления зависимости от спиртного у него намного выше.
Интересно! Алкогольдегидрогеназа может изменять свой вид и, следовательно, форму действия в зависимости от возраста пьющего и количества употребляемого спиртного. В качестве примера достаточно сравнить, как одна и та же доза алкоголя по-разному влияет на человека в 20 и 30 лет. В первом случае может привести к сильному отравлению, во втором –к легкому опьянению.
Немного об ацетальдегидрогеназе
По принципу расщепления алкоголя фермент разделяют на активную и пассивную формы. Активный способствует быстрой утилизации этанола, тогда как пассивный, напротив, метаболизирует очень медленно. Если человек с «быстрой» алкогольдегидрогеназой и пассивной ацетальдегидрогеназой принимает алкоголь даже в небольших дозах, этанол в его организме быстро превращается в высокотоксичный уксусный альдегид, который долго остается в крови и вызывает сильное отравление.
Чтобы узнать, какие виды ферментов вырабатываются вашим организмом, а также оценить риски развития зависимости, обратитесь к специалистам. Врачи клиники «АлкоСпас» проконсультируют, какие анализы нужно сдать, при необходимости помогут справиться с пагубной тягой к спиртным напиткам.
[18-028]
Альдегиддегидрогеназа 2 (ALDH2). Выявление маркера G1510A (Glu504Lys)
2520 руб.
Маркер связан с особенностями метаболизма алкоголя. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к алкоголизму, связанной со скоростью превращения ацетальдегида в ацетат в организме и степенью алкогольного отравления. Ассоциирован с риском развития осложнений алкоголизма: алкогольного цирроза, рака пищевода.
Метод исследования
Автоматическое секвенирование ДНК.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Специальной подготовки не требуется.
Название гена – ALDH2
OMIM +100650
Локализация гена на хромосоме – 12q24.12
Функция гена
Ген ALDH2 кодирует митохондриальный белок альдегиддегидрогеназу (ALDH). Белок ALDH2 – фермент, участвующий в метаболизме этанола, окисляя ацетальдегид до ацетата.
Генетический маркер G1510A
Участок ДНК гена ALDH2, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1510, обозначается как генетический маркер G1510A. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена глутаминовой кислоты на лизин.
G1510A – обозначение замены нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1510 последовательности ДНК гена ALDH2.
Glu504Lys – обозначение замены глутаминовой кислоты на аминокислоту лизин в белке в позиции 504.
Возможные генотипы
- G/G или *1/*1
- G/A или *1/*2
- А/А или *2/*2
Встречаемость в популяции
Встречаемость минорного (A или *2) аллеля в человеческой популяции составляет 6 %, наиболее часто аллель *2 распространен у азиатов и достигает 22 %.
Ассоциация маркера с заболеваниями
- Онкологические заболевания
- Алкоголизм
- Алкогольный цирроз печени
- Повышенный уровень ЛПВП-холестерина
- Инфаркт миокарда
Общая информация об исследовании
В метаболизме алкоголя участвуют два основных фермента. Сначала под действием фермента алкогольдегидрогеназы этанол превращается в ацетальдегид, а далее ацетальдегид при помощи фермента альдегиддегидрогеназы в ацетат. Работа этих ферментов, скорость их метаболизма обусловлены генетически и зависят от разных вариантов генов, кодирующих эти ферменты.
Этанол (этиловый спирт) сам по себе является достаточно токсичным соединением, и употребление алкоголя наносит вред здоровью. Но существует множество фактов, свидетельствующих о пользе умеренного потребления, например, красного вина. Однако, как выяснили ученые, все зависит от особенностей метаболизма алкоголя в организме человека.
Существует два основных изофермента альдегиддегидрогеназы (ALDH): цитоплазматический и митохондриальный. Ген, кодирующий митохондриальную форму фермента, называется ALDH2 и локализован на 12-й хромосоме. Отсутствие активности фермента ALDH2, по-видимому, является причиной непереносимости алкоголя, наблюдаемой у азиатских и северных народностей. На активность фермента сильно влияет замена одного нуклеотида в кодирующей последовательности ДНК. В процессе эволюции образовались два варианта данного гена. Основной вариант обозначается как *1 (или G), а вариант гена, произошедший в результате мутации, обозначается как *2 (или A). Вследствие такой замены фермент ALDH2 утрачивает активность. Присутствие в генотипе даже одного аллеля *2 значительно снижает работоспособность альдегиддегидрогеназы, и как следствие, вызывает непереносимость алкоголя.
Выявление данного генетического маркера может во многом объяснить различия в реакции на алкоголь у разных людей.
У некоторых после употребления даже небольшого количества алкоголя проявляются признаки непереносимости, такие как покраснение лица, тахикардия, тошнота, мышечная слабость и другие. Это врождённое свойство сохраняется на всю жизнь и связано с особенностями метаболизма. При этом этанол достаточно быстро превращается в ацетальдегид, происходит быстрое удаление спирта из крови. Но ацетальдегид, в свою очередь, расщепляется очень медленно и циркулирует в крови в высоких концентрациях (недостаточная активность ферментов обусловлена аллелем ALDH2*2). Именно его длительное присутствие и вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека сразу после принятого алкоголя. Данный вариант метаболизма считается в какой-то мере защитой от алкоголизма. Но при постоянном употреблении алкоголя существует повышенный риск развития рака печени, пищевода, так как ацетальдегид является канцерогеном. Такой тип обмена спиртов встречается преимущественно в азиатской популяции.
У большинства европейцев все происходит наоборот: первый этап окисления идет медленно и этанол длительно не выводится из организма, а второй этап (превращение до нетоксичных продуктов – ацетата) – быстро (за это отвечает «быстрый» аллель альдегиддегидрогеназы ALDH2*1). При таком варианте работы ферментов риск развития алкогольной зависимости выше. Соответственно, и риск развития заболеваний вследствие токсического действия этанола значительно возрастает. У регулярно принимающих алкоголь людей нередко развивается алкогольный гепатит, затем цирроз. Также существенно повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Увеличивается риск развития панкреатита.
Интерпретация результатов
Оценка генотипа по маркеру:
*1/*1 – нормальная (быстрая) активность фермента
*1/*2 – низкая активность фермента
*2/*2 – отсутствие активности фермента
Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Важные замечания
Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.
Альдегиддегидрогеназа 2 (ALDH2). Выявление маркера G1510A (Glu504Lys)
Название гена – ALDH2
OMIM +100650
Локализация гена на хромосоме – 12q24.12
Функция гена
Ген ALDH2 кодирует митохондриальный белок альдегиддегидрогеназу (ALDH). Белок ALDH2 – фермент, участвующий в метаболизме этанола, окисляя ацетальдегид до ацетата.
Генетический маркер G1510A
Участок ДНК гена ALDH2, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1510, обозначается как генетический маркер G1510A. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена глутаминовой кислоты на лизин.
G1510A – обозначение замены нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1510 последовательности ДНК гена ALDH2.
Glu504Lys – обозначение замены глутаминовой кислоты на аминокислоту лизин в белке в позиции 504.
Возможные генотипы
- G/G или *1/*1
- G/A или *1/*2
- А/А или *2/*2
Встречаемость в популяции
Встречаемость минорного (A или *2) аллеля в человеческой популяции составляет 6 %, наиболее часто аллель *2 распространен у азиатов и достигает 22 %.
Ассоциация маркера с заболеваниями
- Онкологические заболевания
- Алкоголизм
- Алкогольный цирроз печени
- Повышенный уровень ЛПВП-холестерина
- Инфаркт миокарда
Общая информация об исследовании
В метаболизме алкоголя участвуют два основных фермента. Сначала под действием фермента алкогольдегидрогеназы этанол превращается в ацетальдегид, а далее ацетальдегид при помощи фермента альдегиддегидрогеназы в ацетат. Работа этих ферментов, скорость их метаболизма обусловлены генетически и зависят от разных вариантов генов, кодирующих эти ферменты.
Этанол (этиловый спирт) сам по себе является достаточно токсичным соединением, и употребление алкоголя наносит вред здоровью. Но существует множество фактов, свидетельствующих о пользе умеренного потребления, например, красного вина. Однако, как выяснили ученые, все зависит от особенностей метаболизма алкоголя в организме человека.
Существует два основных изофермента альдегиддегидрогеназы (ALDH): цитоплазматический и митохондриальный. Ген, кодирующий митохондриальную форму фермента, называется ALDH2 и локализован на 12-й хромосоме. Отсутствие активности фермента ALDH2, по-видимому, является причиной непереносимости алкоголя, наблюдаемой у азиатских и северных народностей. На активность фермента сильно влияет замена одного нуклеотида в кодирующей последовательности ДНК. В процессе эволюции образовались два варианта данного гена. Основной вариант обозначается как *1 (или G), а вариант гена, произошедший в результате мутации, обозначается как *2 (или A). Вследствие такой замены фермент ALDH2 утрачивает активность. Присутствие в генотипе даже одного аллеля *2 значительно снижает работоспособность альдегиддегидрогеназы, и как следствие, вызывает непереносимость алкоголя.
Выявление данного генетического маркера может во многом объяснить различия в реакции на алкоголь у разных людей.
У некоторых после употребления даже небольшого количества алкоголя проявляются признаки непереносимости, такие как покраснение лица, тахикардия, тошнота, мышечная слабость и другие. Это врождённое свойство сохраняется на всю жизнь и связано с особенностями метаболизма. При этом этанол достаточно быстро превращается в ацетальдегид, происходит быстрое удаление спирта из крови. Но ацетальдегид, в свою очередь, расщепляется очень медленно и циркулирует в крови в высоких концентрациях (недостаточная активность ферментов обусловлена аллелем ALDH2*2). Именно его длительное присутствие и вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека сразу после принятого алкоголя. Данный вариант метаболизма считается в какой-то мере защитой от алкоголизма. Но при постоянном употреблении алкоголя существует повышенный риск развития рака печени, пищевода, так как ацетальдегид является канцерогеном. Такой тип обмена спиртов встречается преимущественно в азиатской популяции.
У большинства европейцев все происходит наоборот: первый этап окисления идет медленно и этанол длительно не выводится из организма, а второй этап (превращение до нетоксичных продуктов – ацетата) – быстро (за это отвечает «быстрый» аллель альдегиддегидрогеназы ALDH2*1). При таком варианте работы ферментов риск развития алкогольной зависимости выше. Соответственно, и риск развития заболеваний вследствие токсического действия этанола значительно возрастает. У регулярно принимающих алкоголь людей нередко развивается алкогольный гепатит, затем цирроз. Также существенно повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Увеличивается риск развития панкреатита.